长江学者特聘教授、博士生导师

中国医科大学附属第一医院副院长

国家重点学科皮肤科主任

免疫皮肤病诊治技术国家地方联合工程研究中心主任

教育部暨科技部创新团队带头人

兼任中华医学会皮肤性病学分会候任主任委员

中国医师协会皮肤科医师分会候任会长

中华医学会医学美学与美容学分会常委

国际皮肤科学会、国际美容皮肤学会副会长

负责各类科研课题十余项，发表学术文章300余篇（SCI论文190余篇），获国内专利14项、国外专利2项，主编、副主编或参编教材或专著32部,（主编、参编英文专著9部）

获中华医学科技一等奖1项、辽宁省科技进步奖一等奖2项、吴阶平医药创新奖、国际皮肤联盟突出贡献奖等荣誉奖励

GPP在临床中极为少见。一方面，由于发病率非常低，患病人群相对一般疾病来说数量少；另一方面，诊断识别困难，医务工作者缺乏相关知识和经验，导致许多患者常年奔波于寻医求诊之路，辗转各个医院和科室。

高兴华教授指出，由于现阶段临床对于GPP全貌的把握十分有限，诊断延迟的现象十分普遍。各个医疗机构的诊疗水平参差不齐，GPP临床表现又复杂多样，极易与其他疾病相混淆，患者的诊治过程异常曲折。在此次在线问卷调查中，许多受访者均表示经历过GPP诊断延迟——在他们得到明确的诊断前，症状通常已持续数月，甚至数年之久。其中，常见的诊断延迟原因包括误诊（59%）、辗转多个医疗机构并拜访多位专家（51%）、没有渠道咨询有关专家（18%）等。 因此，GPP临床诊断的痛点集中在相关知识的匮乏以及医患精准对接方面。

高兴华教授表示，随着GPP疾病认知的深入、诊断标准的完善以及基层医务人员培训的加强，临床诊断延迟的现状将得以改善。

GPP疾病发作反复无常，令人难以捉摸。当疾病急性发作时，患者症状或轻或重，持续时间不等。据调查数据显示，所有受访者均在过去1年内经历过至少一次疾病复发或病情加重，86%至少经历两次疾病复发或病情加重。高兴华教授因此指出，GPP是一种慢性、复发性的皮肤疾病。

对于GPP疾病活动或复发的准确定义，目前尚缺乏共识。调查中，受访者主要通过瘙痒（76%）、皮损面积增加（74%）、更多结痂（67%）或脓疱（62%）、疼痛（59%）等症状来判断疾病发作与否。这些“反复无常”、“缠缠绵绵”的病症不仅影响着患者的身体健康，更重要的是，它们给患者带来了沉重的心理负担——这些心理负担包括患者对症状发作的恐惧和焦虑。受访者普遍反映，情绪变化是他们在疾病发作中最为困扰的症状，带来较高的疾病负担，影响其日常生活的方方面面，生活质量因此大打折扣。高兴华教授表示，患者生活质量的提高是GPP诊疗领域中未得到满足的医疗需求。

对于GPP疾病复发的可能诱因，从研究的调查结果来讲，受访者认为可能与以下几个因素密切相关（图1），如情绪抑郁、季节变化、治疗方案的调整、感染发生等。除此以外，高兴华教授认为，不良的生活方式、妊娠怀孕引起的体内激素变化也可能是诱发GPP的重要因素。在当前新冠疫情流行期间，在临床中也偶有因病毒感染或疫苗接种而引起GPP发作的散发病例，需引起重视。

图1：受访者对GPP疾病发作原因的看法

每一位患者对疾病的治疗都有着深切的渴望，渴望症状的缓解、渴望像普通人一样生活。但GPP目前还没有标准化的治疗方案，现有的治疗大多借鉴于寻常型银屑病患者的治疗经验。在调查研究中，56%的受访者表示正在接受局部激素治疗（或其他局部治疗、光疗），20%受访者服用甲氨蝶呤，这些药物都属于传统治疗药物。高兴华教授指出，目前许多临床医生已开始探索各类生物制剂在GPP治疗中的应用，如IL-17抑制剂、TNF抑制剂、IL-12/23抑制剂以及IL-23抑制剂，这在调查研究结果中也有反映（图2）。虽然这些生物制剂确实给部分GPP患者带来了获益，但总体来说还是存在很多的不足。本次调查数据显示，仅有32%的受访者认为经过治疗后，其病情得到了很好的控制；45%受访者认为病情得到了基本控制（良好），而23%受访者认为现有治疗效果不佳，病情未能得到有效的控制。这说明，现有治疗方案并未充分满足GPP患者的临床需求，治疗现状仍然严峻。

图2：调查研究中使用各类生物制剂的受访者比例

那么，病情控制是否意味着没有症状呢？从调研结果来看，52%的受访者称，在病情得到控制时，很少甚至没有症状；而多数受访者表示，当病情得到良好的控制时，即使保留一定的症状，但不会引起明显的疼痛或不适感（39%），或是仅伴有轻微疼痛（38%），疾病严重程度较低，对日常生活没有影响或影响较小。高兴华教授对此亦表示肯定，“实际上，通过有效合理的治疗，GPP患者的病情可得到控制——患者皮损基本清除或大部分清除，日常生活也与普通人无异，身体机能和社会功能恢复良好。”

近来，有关GPP发病机制的研究取得了较大的进展，带动了相关靶向治疗的发展。“IL-36信号通路是目前新发现的GPP发病机制核心。IL-36可诱导产生与炎症性疾病相关的下游炎性细胞因子，促进炎症反应和免疫应答，在GPP的疾病发展过程中发挥作用。”高兴华教授介绍道，“理论上，IL-36受体抑制剂可通过抑制IL-36驱动的炎症通路，有效治疗GPP。从基础研究到临床研究，我们也确实发现相当比例的GPP患者在IL-36信号通路上存在一定的缺陷和异常^[2]。”目前，2021年12月，The New England Journal of Medicine公布了全球首项针对GPP发作患者进行的国际多中心、双盲、随机对照研究Effisayil-1^[3]，结果显示IL-36受体（IL-36R）抑制剂可显著且快速地改善GPP患者的脓疱症状，且其安全性是可接受的。现已在中国和美国均被授予突破性疗法认定，有望为GPP患者带来新的治疗方案。

最后，高兴华教授指出，尽管从调研结果以及实际临床工作中的经验来看，GPP诊疗还存在着很多不足。但随着我们对疾病的认知更充分、更深入，精准靶向治疗的发展前景值得期待，我们已从目前的临床研究数据中看到了GPP治疗的曙光。但与此同时，我们也不能完全摒弃传统治疗方法，在探索先进疗法时应循序渐进，保持谨慎乐观、对患者负责任的态度。

参考文献

[1] Reisner DV, et al. Impact of Generalized Pustular Psoriasis from the Perspective of People Living with the Condition: Results of an Online Survey. Am J Clin Dermatol. 2022, 23(Suppl 1):65-71.

[2] Marrakchi S, et al. Interleukin-36-receptor antagonist deficiency and generalized pustular psoriasis. N Engl J Med. 2011, 365(7):620-8. 

[3] Bachelez H, et al. Trial of Spesolimab for Generalized Pustular Psoriasis. N Engl J Med . 2021, 385(26):2431-2440.