作者：复旦大学附属华山医院神经内科 祝搏晨

审核：复旦大学附属华山医院神经内科 朱雯华

Pusan National University Yangsan Hospital的Shin Jinhong教授团队成功开发并表征了一种GNEM的敲入小鼠模型。该模型引入了韩国患者中最常见的人源GNE p.C44S突变。研究发现，突变小鼠的骨骼肌和血细胞中唾液酸化水平降低，骨骼肌中的ManNAc-6P、Neu5Ac和CMP-Neu5Ac水平显著偏低。小鼠肌肉组织表现出与患者相似的病理特征，包括坏死、再生以及p62阳性积聚。小鼠在40周龄后运动功能开始衰退，跑步机跑动距离明显减少。重要的是，通过使用6'-唾液酸乳糖或GNE基因替代疗法进行治疗，可以改善运动功能下降。这个敲入小鼠模型成功重现了GNEM患者的关键特征，是未来研究GNEM发病机制和治疗方法的宝贵工具。

本研究通过CRISPR-Cas9基因编辑技术，成功构建了一个可诱导的GNEM Cre-loxP敲除小鼠模型，以深入研究GNE基因功能缺失的机制。研究人员发现，在成年小鼠中全身性删除GNE基因会导致血小板减少症、贫血、全身自发出血和过早死亡，并且小鼠的生存期不超过30天。这一系统性缺失显著减少了红细胞和血小板数量。此外，系统性GNE基因缺失导致肌肉中出现包涵体，这是GNEM的典型特征，且肌肉中唾液酸水平也显著降低。而肌肉特异GNE基因缺失则不会引起肌肉损伤。这些结果表明，全身性GNE基因缺失是在小鼠模型中重现GNEM表型（包括肌病和血小板减少症）所必需的。

来自复旦大学附属华山医院的研究团队正在建立中国GNEM注册登记系统，旨在系统化地提供中国GNEM患者信息和长期预后。目前，该注册系统已记录了超过163例中国GNEM患者信息。通过该系统，研究人员共识别出113种不同的GNE变异，最常见的突变是c.620A>T(p.D207V)，占所有等位基因的25.7%，且该变异与较晚的发病年龄和较慢的疾病进展相关。该登记系统提供了一个中国人群GNEM基因型和表型概览，并将持续记录患者的长期进展。同时，呼吁患者积极配合研究人员的登记和长期随访，为GNEM的疾病自然史提供重要数据，并为未来的转化研究以及临床试验奠定基础。

日本学者利用GNEM的p.M743T变异，成功追溯了从波斯到日本的古代基因流动。这种波斯-犹太创始人突变在患有GNEM的日本和伊朗患者中被发现，他们共享一个超稀有单倍型。通过对日本和伊朗GNEM患者的全基因组测序(WGS)和同一性-血缘关系 (IBD) 分析，研究人员识别了共享的基因组区域，证实了这两个群体间的遗传关联。变异年龄估算结果显示，该突变在日本患者中起源于1550年前，在伊朗患者中起源于1775年前。这一时间与波斯人抵达古代日本的历史记载相吻合，为公元5世纪左右的波斯人在日本的存在提供了科学支持。研究强调，利用超罕见疾病中的创始人变异，可作为追踪古代人类混合事件的有力遗传标记。

这项研究旨在通过培训物理治疗师进行GNEM的临床和功能结局评估，对患者运动功能进行评估。研究对49名基因确诊GNEM患者进行了基线评估。患者的平均年龄为34.6±6.8岁，平均发病年龄为25.08±7.8岁。超过80%的患者以双侧胫骨前肌无力（足下垂）作为经典首发症状。研究指出，GNEM在中年早期发病，并严重损害患者的活动能力和功能。测握力法、上肢功能量表(PUL)和GNEM功能活动量表(GNEM-FAS)评分是康复管理和临床随访的重要工具。对物理治疗师进行评估培训对于建立GNEM患者功能评分至关重要。

本研究对GNEM患者进行了磁共振成像 (MRI) 评估，旨在将其作为疾病特征化的生物标志物。由于GNEM的临床表现与其他肌病重叠且缺乏MRI研究，特别是在欧洲人群中，早期诊断仍然具有挑战性。该研究评估了六名基因确诊患者（包括两名英籍巴基斯坦人、三名白人女性和一名尼泊尔男性）在疾病早期和晚期的肌肉受累情况。MRI结果显示，尽管患者种族不同和处于疾病的不同阶段，肌肉受累模式具有高度选择性。主要表现为下肢广泛的脂肪浸润和萎缩，大腿内收肌群、大腿后侧以及小腿前侧和外侧受累最严重，而股四头肌相对保留，即使在晚期疾病中也是如此。研究强调，MRI作为一种非侵入性工具，有助于将GNEM与其他远端肌病区分开来。