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1.肝硬化伴食管胃静脉曲张出血
指导声明1 推荐特利加压素用于治疗肝硬化急性食管胃静脉曲张出血。
急性消化道出血是肝硬化常见的严重并发症之一,食管胃静脉曲张出血是其最常见的病因。特利加压素已被推荐用于肝硬化伴急性食管胃静脉曲张出血的一线药物治疗。
欧洲肝病学会(European Association for the Study of the Liver,EASL)和美国肝病学会指南推荐,特利加压素的常用剂量为2 mg/次,每4 h 1次,静脉注射,持续2~5 d。有研究表明,持续静脉输注特利加压素可以使降低门静脉压力的作用更加平稳,防止用药间期门静脉压力反弹,提高治疗成功率。结合我国临床实践情况,推荐首次剂量为4 h内1~2 mg,缓慢静脉注射(注射时间需>1 min)或静脉持续输注;维持剂量为1~2 mg/次,每6 h 1次,静脉持续输注,持续3~5 d,可根据出血严重情况和患者状态调整用药剂量和时长,一般用药时长≤5 d,每日最大剂量≤150 μg/kg。
指导声明2 对于肝硬化急性消化道出血患者,若怀疑出血来源为食管胃静脉曲张破裂,则可在内镜检查前考虑使用特利加压素。
肝硬化患者中,一部分消化道出血的原因为非静脉曲张性,包括消化性溃疡、门静脉高压性胃病、胃和十二指肠黏膜糜烂性疾病等。内镜检查是明确消化道出血原因的最重要手段。
然而,在临床实践中,并非所有急性消化道出血患者都接受了急诊内镜检查,尤其是在一些缺少内镜设备和(或)经验丰富的内镜医师的基层医院。真实世界研究也显示,急性消化道出血患者中60%~80%接受了内镜检查。因此,仍有一部分急性消化道出血的原因未能明确。虽然急性非静脉曲张性消化道出血的一线治疗药物为高剂量质子泵抑制剂,但考虑到肝硬化患者的急性消化道出血60%以上为食管胃静脉曲张破裂所致,故临床医师在接诊尚未明确病因的肝硬化急性消化道出血患者时也常立即予以血管活性药物治疗,在内镜检查后再调整治疗方案。实际上,诸多临床试验的研究设计也明确提到,肝硬化伴急性消化道出血患者在内镜检查前应接受血管活性药物治疗。
因此,肝硬化急性消化道出血原因未知的情况下,如在内镜检查前或未行内镜检查,可考虑应用特利加压素治疗。
指导声明3 对于肝硬化急性消化道出血合并肾功能不全患者,可优先考虑使用特利加压素。
肾损伤是肝硬化伴急性消化道出血患者的常见并发症之一,发生率为16%~25%。肾损伤可显著增加肝硬化急性消化道出血患者的死亡风险,短期病死率可达37%~55%。既往研究表明,肝硬化伴急性消化道出血患者应用特利加压素期间血清胱抑素C水平显著下降;相比之下,奥曲肽和生长抑素并不能改善肝硬化患者的肾功能。
因此,对于肝硬化急性消化道出血合并肾功能不全患者,可考虑优先应用特利加压素治疗。
2.肝肾综合征(HRS)
指导声明4 推荐特利加压素用于1型HRS的治疗。
肝硬化患者病程后期出现的HRS主要与肝硬化患者内脏血管舒张导致的有效动脉血容量减少、平均动脉压降低、交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活,以及半胱氨酰白三烯、血栓素A2、F2-异前列烷和内皮素-1等影响肾血流量或肾小球微循环血流动力学的血管活性介质合成增加有关。
HRS的传统定义将其分为1型和2型,1型HRS表现为血清肌酐浓度在2周内较基线值翻倍升高,且>226 μmol/L;2型HRS表现为中度肾衰竭(血清肌酐浓度为133~226 μmol/L),且病情稳定或疾病进程缓慢。
随着对急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)认识的不断深入,国际腹水俱乐部(International Club Ascites, ICA)在2015年更新了肝硬化AKI的诊断标准:48 h内血清肌酐浓度升高>26.5 μmol/L或在前7 d内血清肌酐浓度超过基线水平的50%。AKI分为3期,1期为与基线值相比,血清肌酐浓度升高≥26.5 μmol/L或升高至基线值的1.5~2.0倍;2期为血清肌酐浓度超过基线值的2.0~3.0倍;3期为血清肌酐浓度超过基线值的3.0倍,或者血清肌酐≥353.6 μmol/L并且急进性升高≥26.5 μmol/L或开始肾脏替代治疗。
ICA也提出了HRS-AKI的定义:AKI进展至2期或3期,同时符合HRS的诊断标准;并在2019年将HRS重新分为HRS-AKI(即1型HRS)与HRS-非AKI(即2型HRS)。然而,目前有关HRS治疗的临床证据多基于传统HRS分型。
特利加压素可降低循环中的肾素浓度,减少血管紧张素Ⅱ合成,从而提高肾脏血流灌注和肾小球滤过率,因此,可用于HRS的治疗。
目前,EASL指南推荐特利加压素在HRS患者中的起始剂量为0.5~1.0 mg/次,每4~6 h 1次,静脉注射;若血清肌酐浓度下降幅度小于基线值的25%,剂量可渐次递增,最大剂量为2.0 mg/次,每4~6 h 1次,静脉注射,直至血清肌酐下降至<133 μmol/L。一项随机对照试验表明,静脉持续输注的给药方式可改善患者的耐受性,且可通过更低剂量达到同样的疗效。考虑到药物安全性和我国临床实践情况,推荐起始剂量为1~2 mg/次,每12 h 1次,静脉持续输注,可根据尿量和血清肌酐浓度变化,酌情调整剂量。
3.肝硬化伴腹水
指导声明5 对于肝硬化伴重度腹水或难治性腹水患者,若利尿剂无效或无法耐受利尿剂相关不良反应,则可考虑使用特利加压素。
肝硬化腹水主要与门静脉高压继发的内脏血管舒张、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感-肾上腺系统激活,以及抗利尿激素分泌增多导致的体内水钠潴留相关,也与肝脏合成白蛋白的能力降低导致的血浆渗透压下降相关。肝硬化腹水治疗方法主要包括限盐、限水、应用利尿剂、腹腔穿刺、腹膜透析、经颈静脉肝内门体静脉分流术、肝移植等。
特利加压素在肝硬化伴腹水患者中的使用剂量尚未得到统一。基于用药安全性考虑,推荐参照特利加压素在HRS患者中的用药剂量为1 mg/次,每12 h 1次,静脉持续输注。
4.腹腔穿刺大量(>5 L)放腹水后循环功能障碍
指导声明6 推荐特利加压素用于预防肝硬化伴腹水患者腹腔穿刺大量(>5 L)放腹水后出现的循环功能障碍。
穿刺后循环功能障碍(post-paracentesis circulatory dysfunction,PPCD)指腹腔穿刺大量(>5 L)放腹水后6 d内患者血浆肾素活性较基线上升>50%,主要与抽放腹水后动脉毛细血管过度扩张有关,可导致腹水更快地重新蓄积,引发低钠血症及肾功能不全,缩短生存期。人血白蛋白是预防PPCD的一线药物。当抽放腹水体积>5 L时,建议每抽放1 L腹水后,输注8 g人血白蛋白。
基于当前证据,推荐特利加压素用于预防PPCD的剂量为腹腔穿刺第0、8、16小时分别给予1 mg,静脉注射。
5.肝硬化伴细菌感染
指导声明7 对于肝硬化伴细菌感染患者,可考虑使用特利加压素改善全身血流动力学状态及微循环和组织灌注。
肝硬化患者发生细菌性感染的风险比普通人群高4~5倍,有25%~35%的肝硬化患者入院时或住院期间会出现细菌感染。细菌感染也可导致失代偿期肝硬化患者的死亡风险升高4倍,30 d病死率高达30%,1年病死率达63%。
自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis,SBP)和尿路感染是肝硬化患者最常见的感染类型,其次是肺炎、皮肤和软组织感染、菌血症和感染性休克。目前,抗菌药物是防治肝硬化伴细菌感染的主要方法。对于发生感染性休克的非肝硬化患者,特利加压素可通过激活V1受体,引起动脉血管收缩,升高血压,降低心率,进而改善血流动力学状态。近年的研究也提示,特利加压素可能对肝硬化伴或不伴血流动力学不稳定的细菌感染患者均具有一定的疗效。
对于肝硬化伴细菌感染患者,在抗生素治疗的基础上,可考虑给予特利加压素治疗,推荐剂量为1 mg/次,每6 h 1次,静脉注射,持续1~3 d;对于肝硬化伴脓毒性休克的患者,根据平均动脉压的变化随时调整剂量。
6.肝切除术
指导声明8 特利加压素可降低肝切除术中和术后门静脉压力,且有助于减少术中失血量和输血需求。
肝细胞癌是常见的癌症之一,其常继发于肝硬化。外科手术切除是肝细胞癌有效的治疗手段之一。肝硬化门静脉高压可增加肝切除术后并发症的发生风险,导致预后不良。
特利加压素的用药剂量相对较大,但药物相关的不良反应少见。此外,尽管特利加压素可以降低术中门静脉压力、失血量、输血量和术后门静脉压力,但目前的证据不支持使用特利加压素预防肝切除术患者的并发症。因此,暂无法对接受肝切除术的患者使用特利加压素提出明确的指导性建议。
7.肝移植术
指导声明9 特利加压素可用于改善肝移植术后全身血流动力学状态和肾功能。
肝移植是终末期肝硬化的主要治疗手段。AKI是肝移植术后的常见并发症之一,发生率为20%~90%,且可显著影响肝移植患者的预后。肝移植术后发生AKI的原因主要包括失血过多、低血压、脓毒症和应用钙调神经磷酸酶抑制剂。预防肝移植术后AKI发生的措施主要包括严密筛查肝移植患者术前肾功能状态、术后定期监测肾功能并调整钙调神经磷酸酶抑制剂的用量。
基于当前研究证据和用药安全性考虑,建议特利加压素用于肝移植患者的首次剂量为30 min内1 mg,静脉注射;此后维持剂量为每12 h 1 mg,静脉持续输注,于术中应用并持续至术后2~3 d。
内容节选自《特利加压素在肝硬化并发症临床应用的实践指导(2021版)》
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