解放军总医院 王睿

众所周知，氨基糖苷类药物是一类“老”药，且由于其耳肾毒性的问题，在临床上应用较为受限。然而，在当前细菌耐药环境下，氨基糖苷类药物的应用又是一个不可避免的话题。

王睿教授

国内外细菌耐药的挑战

2018年，世界卫生组织（WHO）发布了迫切需要新型抗生素的细菌清单，这是对人类健康构成最大威胁的12种细菌种属目录。该清单特别强调了对多种抗菌药物耐药的革兰阴性细菌的威胁性问题。根据对新型抗菌药物的迫切需求程度，WHO将清单分为三个类别：极为重要、十分重要和中等重要。其中最为重要的一组包括耐多药细菌，这些细菌在医院、养老院以及在需要用通气机和血液导管等装置进行护理的患者中带来了特定威胁。它们包括不动杆菌属、假单胞菌属和各种肠杆菌科（包括克雷伯菌属、大肠埃希菌、沙雷氏菌属和变形杆菌属）。这些细菌可引起严重且常常致命的感染，如血流感染和肺炎等。这些细菌已经对大量抗菌药物产生了耐药性，包括碳青霉烯类和第三代头孢菌素类药物。

2015年，美国提出抗击耐药细菌国家行动计划；2016年，原国家卫生计生委等14部门联合印发《遏制细菌耐药国家行动计划（2016-2020年）》，提出从国家层面实施综合治理策略和措施，对抗菌药物的研发、生产、流通、应用、环境保护等各个环节加强监管，加强宣传教育和国际交流合作，应对细菌耐药带来的风险挑战。

2018年中国细菌耐药监测网（CHINET）数据显示，2018年分离率最高的前5位菌株分别为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和鲍曼不动杆菌，其中，大肠埃希菌对替加环素、多黏菌素B、碳青霉烯类和阿米卡星保持了低耐药率，耐药率从0.2%（替加环素）到2.7%（阿米卡星）不等；肺炎克雷伯菌对多黏菌素B、替加环素和阿米卡星保持较低耐药率，耐药率从对多黏菌素B耐药率为0.9%到对阿米卡星耐药率为17.7%；铜绿假单胞菌对多黏菌素B、阿米卡星和庆大霉素保持较低耐药率，耐药率分别为1.2%、6.2%和11%；鲍曼不动杆菌对多黏菌素B保持低耐药率（0.7%），对阿米卡星耐药率低于对碳青霉烯类和喹诺酮类药物。

氨基糖苷类药物特点

氨基糖苷类药物作用机制及主要品种

氨基糖苷类药物是氨基糖和氨基环醇通过苷键连接而成的苷类抗菌药物，通过阻止细菌蛋白质合成的全过程发挥作用，为静止期杀菌药。氨基糖苷类药物主要品种包括由链霉菌（Streptomyces）产生的抗生素和由小单孢菌（Micromonosporae）产生的抗生素，前者包括链霉素（streptomycin）、新霉素（neomycin）、巴龙霉素（paromomycin）、卡那霉素（kanamycin）、妥布霉素（tobramycin）、核糖霉素（ribostamycin ）、大观霉素以及半合成的阿米卡星（amikacin）等 ；后者包括庆大霉素（gentamicin）、西索米星（sisomicin）、小诺米星（micronomicin）以及半合成的异帕米星（isepamicin）、奈替米星（netilmicin）、依替米星（etimicin ）等。

氨基糖苷类药物抗菌谱及抗菌特点

氨基糖苷类药物对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具有强大的抗菌活性，部分氨基糖苷类药物对葡萄球菌属亦有良好作用，例如庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、小诺米星和依替米星等。而链霉素、卡那霉素等对铜绿假单胞菌无作用。链霉素对葡萄球菌等革兰阳性球菌作用差，但对结核分枝杆菌有强大作用。新霉素与巴龙霉素抗菌谱与卡那霉素相似，但由于毒性较大，现仅供口服或局部应用，巴龙霉素对阿米巴原虫和隐孢子虫有较好作用。大观霉素对奈瑟链球菌具有较强抗菌作用。所有氨基糖苷类药物对肺炎链球菌、A 组溶血性链球菌的抗菌作用均较差。

氨基糖苷类药物杀菌作用具有如下特点：① 杀菌作用呈浓度依赖性；② 仅对需氧菌有效，尤其以对需氧革兰阴性杆菌的抗菌作用最强；③ 具有明显的抗生素后效应；④ 具有首次接触效应；⑤ 在碱性环境中的抗菌活性增强。

就抗菌活性而言，以阿米卡星为例，其对碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）具有一定优势，最低抑菌浓度（MIC） 50、MIC 90和敏感率分别为≤4 mg/L、8 mg/L和97%。而对于碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB），阿米卡星的MIC 50、MIC 90 均＞64 mg/L，敏感率仅为19%，这一结果与耐药监测结果也是一致的。

氨基糖苷类药物PK/PD特点

按照药代动力学/药效学（PK/PD）特点，抗菌药物被分为浓度依赖性、时间依赖性和时间依赖性但抗菌活性持续时间较长。氨基糖苷类药物是典型的浓度依赖性药物，因此，日剂量单次给药能够取得更好的临床疗效。

从药物吸收来看，氨基糖苷类口服给药生物利用率低；在静脉输注终止后约30~60分钟或肌内注射后30~90分钟吸收；局部滴注到胸膜腔或腹膜腔可导致血药浓度升高 。

从药物在体内分布来看，庆大霉素、妥布霉素和阿米卡星在成人的表观分布容积为0.2~0.4 L / kg；在腹水、烧伤、妊娠和其他疾病（如囊性纤维化）患者中分布增加 ；在尿液中的浓度是血清浓度的25至100倍；在脑脊液（CSF）、胆道和支气管分泌物中的药物浓度较低 。

从药物排泄来看，氨基糖苷类药物主要通过肾小球滤过，大约99%以原型从尿液中排除；肾功能正常的成人半衰期为1.5~3.5小时，新生儿、婴儿和肾功能下降的患者半衰期延长；血液透析和腹膜透析能有效清除氨基糖苷类药物，因此，血液透析后通常需要补充剂量。

氨基糖苷类药物的毒性

氨基糖苷类药物耳、肾毒性较为突出，影响氨基糖苷类药物耳、肾毒性的因素主要有两个方面：① 分子结构中自由氨基（-NH2）和自由甲氨基（-NHCH3）的数量；② 药物从内耳和肾脏组织中清除的半衰期。

研究显示，应用庆大霉素发生听力受损率约为5%~10%，前庭毒性约为3%。对1996-2010年间使用庆大霉素治疗的患者数据进行分析显示，应用庆大霉素的肾毒性发生率是接近1%；而对2003年11月至2005年4月间北京地区19家医院住院患者应用硫酸依替米星的安全性进行监测显示，耳毒性发生率是0.15%（4/2634），肾毒性发生率是0.19%（5/2634）。

可见，随着药物设计的深入和结构的合理化改造，第三代氨基糖苷类药物依替米星的耳肾不良反应发生率远低于庆大霉素。

氨基糖苷类药物应用

氨基糖苷类药物对呼吸、泌尿、皮肤等多部位感染治疗有效；可用于耐药菌的联合治疗。局部应用时，可使用雾化吸入治疗呼吸系统危重患者或者耐药菌感染，应用纤维支气管镜肺泡灌洗联合局部用药治疗支气管感染，以及局部用药治疗骨、关节感染。

氨基糖苷类药物适应证

氨基糖苷类药物主要适应证包括：① 中、重度肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌感染；② 中、重度铜绿假单胞菌感染，常需与具有抗铜绿假单胞菌作用的β-内酰胺类或其他抗菌药物联合应用 ；③ 可与其他药物联合用药治疗严重葡萄球菌属、肠球菌属或鲍曼不动杆菌感染（非首选）；④ 部分氨基糖苷类药物（链霉素或庆大霉素）亦可用于土拉菌病、鼠疫及布鲁菌病，后者需与其他抗菌药物联合应用；⑤ 链霉素、阿米卡星和卡那霉素可用于结核病联合疗法；⑥ 口服新霉素可用于结肠手术前准备，或局部用药；⑦ 巴龙霉素可用于肠道隐孢子虫病；⑧ 大观霉素仅适用于单纯性淋病。

氨基糖苷类药物应用注意事项

应用氨基糖苷类药物时需要注意：① 对氨基糖苷类过敏的患者禁用 ；② 家族中有发生氨基糖苷诱导的耳肾毒性者不宜应用；③ 氨基糖苷类的任何品种均具肾毒性、耳毒性（耳蜗、前庭）和神经肌肉阻滞作用，因此用药期间应监测相关不良反应先兆时，须及时停药；④ 氨基糖苷类抗菌药物对社区获得性上、下呼吸道感染的主要病原菌肺炎链球菌、A 组溶血性链球菌抗菌作用差，又有明显的耳、肾毒性，因此对门急诊中常见的上、下呼吸道细菌性感染不宜选用本类药物治疗；由于其耳、肾毒性反应，也不宜用于单纯性上、下尿路感染初发病例的治疗；⑤ 肾功能减退患者应用本类药物时，需根据其肾功能减退程度减量给药，并应进行血药浓度监测，调整给药方案，实现个体化给药；⑥ 新生儿应尽量避免使用此类药物，确有应用指征时，应进行血药浓度监测，根据监测结果调整给药方案；婴幼儿、老年患者应慎用此类药物，如确有应用指征，有条件亦应进行血药浓度监测；⑦ 妊娠期患者应避免使用，哺乳期患者应避免使用或用药期间停止哺乳；⑧ 不宜与其他耳肾毒性药物、神经肌肉阻滞剂或强利尿剂同用；与注射用第一代头孢菌素类合用时可能增加肾毒性；因可能引起黄斑坏死，不可用于眼内或结膜下给药；⑨ 建议一天一次给药，安全性优于多次给药；用药期间进行密切监测；可应用药物（例如还原型谷胱甘肽）预防耳肾毒性。

氨基糖苷类药物研发进展

氨基糖苷类药物大致分为三代。第一代主要有链霉素、双氢链霉素、新霉素等，目前除链霉素外，其他品种均已停用；第二代主要有妥布霉素、地贝卡星、庆大霉素、小诺米星、西索米星等；第三代主要包括阿米卡星、异帕米星、依替米星、奈替米星、plazomicin等。

依替米星

依替米星作为一种新型氨基糖苷类药物，是在庆大霉素基础上进行了结构改造，为半合成的小单胞菌产生的氨基糖苷类药物，适用于对其敏感的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、沙雷氏杆菌属、枸橼酸杆菌、肠杆菌属、不动杆菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌和葡萄球菌等引起的各种感染。临床研究显示，依替米星对呼吸道、肾脏和泌尿生殖道、皮肤软组织感染以及其他敏感菌感染具有较好的疗效。

依替米星抗交叉耐药性好，酶稳定性高。有研究评估了细菌产生的钝化酶对依替米星、奈替米星、妥布霉素、阿米卡星和庆大霉素作用情况，结果显示，乙酰转移酶能够灭活上述5种氨基糖苷类药物，而核苷转移酶和磷酸转移酶仅能够灭活妥布霉素、阿米卡星和庆大霉素。

从药代动力学和组织分布来看，硫酸依替米星动物（狗与大鼠）药代动力学规律与庆大霉素相似；硫酸依替米星在大鼠体内的组织分布及与人血浆蛋白结合率与庆大霉素相似。

就耳肾毒性而言，依替米星的耳毒性是现有氨基糖苷类抗生素中最轻微的一个。李兴启等研究了3种氨基糖苷类抗生素对豚鼠耳蜗和前庭的影响，发现其影响大小依次为庆大霉素＞阿米卡星＞依替米星；王沛英等比较了依替米星和奈替米星对豚鼠的耳毒性，结果表明，对于前庭功能和耳蜗的影响，奈替米星＞依替米星 ；在肾毒性方面，依替米星的肾功能不良反应的发生率显著低于庆大霉素 。

有研究比较了依替米星、阿米卡星、异帕米星、美罗培南、哌拉西林他唑巴坦对于多重耐药铜绿假单胞菌（MDRP）的MIC、耐药突变预防浓度（MPC）和耐药选择指数（SI=MPC/MIC），结果显示，依替米星SI最小，说明突变选择窗（MSW）范围小，最不易产生细菌耐药突变体。

Plazomicin

Plazomicin是不受氨基糖苷修饰酶影响的西索霉素衍生物，对产生A、B、C和D类酶[新德里金属β-内酰胺酶（NDM）除外] 的革兰阴性菌（肠杆菌科或铜绿假单胞菌等）均有良好的抗菌作用，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）有强大抗菌活性。对所有氨基糖苷类钝化酶稳定，但对甲基化酶不稳定；每日15 mg/kg，5天后的药物峰浓度（Cmax）为113 mg/L，药时曲线下面积（AUC0~24h）为239 hr.mg/L，半衰期为3 h，疗程不超过7天。2018年美国食品与药物管理局（FDA）批准的适应证为复杂性尿路感染（cUTI）。

在治疗耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）所致医院获得性肺炎/呼吸机相关肺炎/复杂性尿路感染/血流感染（HAP/VAP/cUTI/BSI）研究中，Plazomicin联合替加环素或美罗培南的疗效和安全性优于黏菌素（colistin）。plazomicin主要的不良反应为肾功能减退、头痛、恶心呕吐、腹泻和血压变化等。其主要排泄途径是肾脏。建议在用药时进行治疗药物监测（TDM）。

小结

（李妍整理，王睿教授审阅）