研究简介

根据全球癌症统计数据，肺癌的发病率和死亡率均居于所有癌症之首。2022年中国肺癌发病人数达106.06万，死亡人数达73.33万，其中非小细胞肺癌患者数量约占全部肺癌患者数的80%~85%。尽管近年来免疫治疗在肿瘤领域取得了显著进展，但PD-1/程序性死亡受体-配体1（PD-L1）抑制剂单药治疗的疗效仍存在局限性，抗PD-1/PD-L1联合化疗的5年生存率也仅为17%~30%，又常伴随诸多相关副作用。因此，寻找全新且更有效的治疗手段成为医患的迫切需求。

依沃西单抗是一种新型四价双特异性抗体，能够同时靶向PD-1和血管内皮生长因子（VEGF）两个关键靶点，不仅实现协同阻断，还通过独特的Fc工程改造显著改善了安全性，使其在肿瘤免疫治疗中展现出令人期待的潜力。

在HARMONi-2这项全国多中心、随机、双盲、注册性Ⅲ期临床试验中，研究人员纳入了398例晚期PD-L1阳性、表皮生长因子受体抗体（EGFR）/间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的非小细胞肺癌患者，随机分配接受依沃西单抗或帕博利珠单抗治疗，直至疾病进展、毒性不可耐受或治疗满24个月。主要研究终点为独立影像学评估委员会（IRRC）评估的无进展生存（PFS）期。

结果显示，经过中位8.7个月的随访，依沃西单抗组的中位PFS期显著长于帕博利珠单抗组（11.1个月对5.8个月）。亚组分析显示，依沃西单抗在PD-L1肿瘤比例评分（TPS）为1%~49%和PD-L1TPS≥50%的患者中PFS期获益与总体人群一致。

此外，依沃西单抗组的客观缓解率（ORR）为50%，帕博利珠单抗组为39%；两组疾病控制率（DCR）分别为90%和71%。依沃西单抗组的9个月PFS率为56%，而帕博利珠单抗组为40%。

安全性方面，依沃西单抗组有58例（29%）患者发生3级及以上治疗相关不良事件，帕博利珠单抗组为31例（16%）。依沃西单抗组197例患者中有14例（7%）和帕博利珠单抗组199例患者中有16例（8%）观察到3级及以上免疫相关不良事件。依沃西单抗在鳞状和非鳞状非小细胞肺癌患者中均显示出可管理的安全性特征。在鳞状细胞癌患者中，两组的3级及以上治疗相关不良事件发生率相当。

编委点评

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其治疗策略因驱动基因状态而异。驱动基因阳性的患者以靶向治疗为主，而驱动基因阴性的患者则以化疗联合免疫治疗为主。然而，尽管以帕博利珠单抗为代表的免疫治疗+化疗的联合方案在延长患者PFS期、总生存（OS）期以及提高缓解率方面取得了显著进展，但与将肺癌转变为慢性病的目标相比，仍有较大差距。肺癌的慢性病化至少需要达到50%以上的5年生存率，而目前的治疗手段仍无法满足这一需求。

在探索进一步提高肺癌治疗疗效的过程中，周彩存教授团队长期关注肿瘤微环境中血管生成与免疫逃逸的交互作用并进行了大量研究。前期研究的结果显示，低剂量抗血管生成药物可通过调节缺氧微环境增强PD-1抑制剂的疗效，但高剂量抗血管治疗可能因过度破坏肿瘤血管而削弱免疫细胞浸润。基于这一发现，团队开展了VEGF和PD-1双抗药物依沃西单抗的Ⅰb/Ⅱ期探索性临床研究。结果显示，依沃西单抗单药治疗PD-1阳性患者的缓解率达到60%，PD-L1高表达患者缓解率高达76%，与现有免疫联合化疗的疗效相当，甚至可能更好。

HARMONi-2研究正是基于这些前期研究数据而开展的。该研究对PD-L1阳性患者进行了依沃西单抗与现有标准方案的头对头比较，一组使用依沃西单抗，另一组使用帕博利珠单抗。结果显示，依沃西单抗组的缓解率高于帕博利珠单抗组，PFS期也显著延长。此外，依沃西单抗在不同PD-L1表达水平以及不同病理类型患者中均显示出一致的疗效，且安全性良好，与帕博利珠单抗相当。这一结果表明，依沃西单抗可能成为一种比现有免疫治疗更有效的选择。

HARMONi-2研究的最大亮点在于其创新的研究设计和显著的临床结果。该研究首次通过头对头比较的方式，证明了依沃西单抗的疗效优势，PFS期、ORR超过了现有的免疫联合化疗方案。此外，依沃西单抗在鳞癌患者中的安全性表现尤为突出，这在以往的抗血管生成治疗中是难以想象的。这一研究不仅为肺癌治疗提供了新的思路，也为未来的研究方向提供了重要参考。

尽管目前的研究结果已经显示出依沃西单抗的显著优势，但OS数据尚未成熟，这将是未来研究的关键。此外，HARMONi-2研究选择单药对比而非联合化疗，这一设计使得研究结果更具说服力，能够清晰地证明依沃西单抗的独立疗效。这种创新的研究设计和显著的临床结果，使得HARMONi-2研究成功登上《柳叶刀》杂志，这不仅是对研究团队的肯定，也标志着中国临床研究在国际舞台上的重要突破。

HARMONi-2研究中展现出的临床价值具有重要意义。该研究结果显示，依沃西单抗相较于帕博利珠单抗显著延长了晚期驱动基因阴性PD-L1阳性非小细胞肺癌患者的PFS期，同时安全性可控。依沃西单抗有望为晚期非小细胞肺癌患者提供新的治疗希望，特别是那些对疗效和生存期有更高要求，或者不适合化疗的肺癌患者。

目前，研究团队正在继续推进对依沃西单抗的深入研究，包括其在不同类型肿瘤中的应用潜力以及与其他治疗手段的联合使用，以期在更多肿瘤患者中进一步验证依沃西单抗的疗效和安全性。

此外，研究团队也在重点关注其他新兴抗肿瘤药物的研发和试验，希望通过不断探索更多新型机制的创新药物，为肺癌患者提供了更为精准有效的治疗方案，助力于推动肿瘤患者的长生存，为肺癌患者带来更好的生存获益和希望。

同济大学附属东方医院 周彩存 审阅 

中国医学论坛报社 胡岳 整理

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