靶向治疗和免疫治疗已成为恶性肿瘤患者的最后救命稻草。尽管能够在一定程度上控制肿瘤的发展；然而随之而来的不良反应，尤其是眼部的不良反应。眼部不良反应严重威胁患者的视力和生活质量，应当引起充分重视。

目前，已有临床认知的眼部不良反应有很多。往期，我们已经介绍了整理自近日发表于《中国肺癌杂志》的文章，将靶向治疗和免疫治疗中的眼部并发症进行了详细介绍，并探讨其发生机理、检测和基本治疗原则，本篇为第二篇。

 

往期回顾：最全的靶向治疗及免疫治疗眼科系统毒性反应内容（一）

作者详情

刘小伟 王铮 赵潺 王汉萍 郭潇潇 周佳鑫 段炼 斯晓燕 张丽 李玥 王孟昭 施举红 张美芬 张力

刘小伟和王铮为共同第一作者

作者单位：100730 北京，中国医学科学院，北京协和医院眼科（刘小伟，赵潺，张美芬）；100730 北京，北京医院眼科（王铮）；100730 北京，中国医学科学院，北京协和医院呼吸内科（王汉萍，斯晓燕，王孟昭，施举红，张力）；心内科（郭潇潇）；风湿免疫科（周佳鑫）；内分泌科（锻炼）；检验科（张丽）；消化内科（李玥）（通讯作者：张美芬，E-mail: ；张力，E-mail:）

本文受中国医学科学院医学与健康科技创新工程资助项目（No.2016-I2M-1-002）资助

内容精选

5 巩膜炎（包括浅层巩膜炎和巩膜炎）

巩膜炎的发生率不足1%，可分为结节性巩膜炎和弥漫性巩膜炎。

通常急性起病，表现为眼部疼痛、充血，轻度患者疼痛不明显，仅在按压时有疼痛感，疼痛可局限于眼球的某个部位。重度患者则全眼球甚至眶周疼痛剧烈，甚至头疼、恶心、呕吐。

根据病变的部位和深度，将巩膜炎分类为前部巩膜炎、后部巩膜炎以及弥漫性巩膜炎；根据病变的深度和特点又分为：浅层巩膜炎和巩膜炎等。

浅层巩膜炎病变部位比较表浅，眼部充血呈鲜红色，而巩膜炎则病变部位较深，眼部充血呈紫红色。

前巩膜炎为眼球前部的巩膜炎症，多见片状或区域性浅层巩膜充血，血管扩张；结节性巩膜炎可在巩膜表面出现充血的结节病灶，多见于前巩膜炎；后巩膜炎和弥漫性巩膜炎则多出现弥漫性充血，伴随有明显的触痛和压痛，眼内炎症、视力下降以及全身症状。

严重的巩膜炎可引起视乳头水肿，后部脉络膜和视网膜水肿和炎症，从而导致视力下降。

①超声检查：如果累及后部巩膜可发现后巩膜增厚，视神经轴位扫描因增厚水肿的巩膜与视神经回声相连而呈现"T"征；

②眼部磁共振成像（MRI）检查亦可发现巩膜增厚。

根据局限性眼部充血、疼痛或触痛，而睑结膜无充血多可做出诊断。巩膜炎需要和结膜炎相鉴别：结膜炎时睑结膜和球结膜同时充血，而巩膜炎多为球结膜充血，而睑结膜无充血。必要时可以使用0.1%肾上腺素滴眼，可使结膜血管收缩，而巩膜血管则不能收缩，从而鉴别巩膜炎和结膜炎。对于弥漫性巩膜炎或后巩膜炎多有合并葡萄膜炎，则需要眼部B超或眼眶MRI检查以确诊。

①浅层和前部巩膜炎，一般局部激素治疗即可，全巩膜炎和后巩膜炎则需要口服或静脉给予糖皮质激素治疗或其他免疫抑制剂。常用局部糖皮质激素包括：0.1%地塞米松滴眼液、1%泼尼松龙滴眼液、0.1%氟米龙滴眼液、0.5%氯替泼诺滴眼液等。其中0.1%地塞米松滴眼液和1%泼尼松龙滴眼液抗炎效果较强，但是局部长期使用可引起激素性青光眼或白内障等并发症，因此需要定期眼科检查。当局部炎症控制后可酌情减少点药次数和更换抗炎效果较弱的糖皮质激素如：氟米龙和氯替泼诺等。待炎症完全稳定后仍需继续用药1周-2周左右，巩固治疗效果。

②局部或口服非甾体类抗炎药物：双氯芬酸钠滴眼液、口服吲哚美辛等。

③全身使用免疫抑制剂：环孢霉素或环磷酰胺等。

多数患者预后良好，对局部糖皮质激素反应良好，但是严重巩膜炎一旦延误治疗，有可能导致永久性视力丧失。

虹膜、睫状体和脉络膜统称为葡萄膜，葡萄膜富含色素细胞和血管，因此是眼部极易发生自身免疫性疾病的组织。CTLA4和PD-1单抗因能够上调T细胞的功能，增加自身免疫疾病的发生而常引起葡萄膜的炎症；而在一项肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）+IL-2的临床研究中，35例患者中，亦有5例发生了葡萄膜炎，通过局部激素均可控制症状。多数症状发生于用药后12周内，治疗及时可在6周~8周内缓解。

葡萄膜炎可分为前部葡萄膜炎、中间部葡萄膜炎和后部葡萄膜炎以及全葡萄膜炎。irAEs引起的葡萄膜炎多种多样，各种类型均有。

①眼部疼痛；②怕光、流泪；③视力下降。

①睫状充血，局限于角膜缘的血管扩张；

②角膜后沉着物（KP），可有羊脂状和非羊脂状；

③房水闪光和浮游细胞，血-房水屏障破坏，血管通透性增加导致细胞和蛋白成分渗漏到前房内，严重时可出现成形性渗出或前房积脓；

④少数患者可能出现继发性眼压升高；

⑤虹膜纹理不清，充血，与晶状体黏连或与前房角黏连，从而导致瞳孔不规则改变（图4）；

⑥晶状体改变：色素沉着或并发白内障；

⑦玻璃炎症，可尘状浑浊，团块状浑浊；

⑧视网膜脉络膜炎症：包括视盘水肿、视网膜水肿、局灶或散在浸润灶，视网膜出血、渗出。视网膜血管变细、白鞘，黄斑水肿，视网膜渗出性脱离等改变；

⑨视网膜、脉络膜血管炎。

①眼部超声：可了解玻璃体炎症和视网膜脉络膜情况；

②视网膜和脉络膜血管造影：有助于评估视网膜脉络膜血管病变；

③光学相干断层扫描（OCT）：对于视网膜结构改变和视网膜下渗出性脱离均有重要的作用。

根据典型的临床表现和眼部体征即可做出初步诊断。

①临床：根据眼部疼痛、视力下降、畏光等症状，和眼部充血（以角膜周围血管扩张为主——睫状充血）、角膜后沉着物（KP），房水闪光和瞳孔缩小、虹膜后粘连等即可诊断。对于累及玻璃体和视网膜的葡萄膜炎则可见玻璃体混浊和视乳头、视网膜水肿、血管炎、黄斑水肿等改变。

②影像学诊断：眼底荧光血管造影（fundus fluorescence angiography, FFA）和吲哚菁绿脉络膜造影（indocyanine green angiography, ICGA）、眼部超声、OCT、电子计算机断层扫描(Computed Tomography, CT)、磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）等影像学技术能够帮助诊断。

③前房水内细胞因子检测，也有助于特殊类型的葡萄膜炎的诊断。

①散瞳：解除睫状肌痉挛，缓解疼痛，同时治疗和防止瞳孔粘连；

②糖皮质激素：局部或全身使用糖皮质激素，是治疗免疫治疗引起葡萄膜炎的主要手段，且反应良好。一般irAEs引起的葡萄膜炎多需要全身使用糖皮质激素，多从1 mg/kg体质量开始，根据眼部炎症情况，逐渐减量，疗程多需要3个月以上。除滴眼液和口服外，曲安奈德球侧注射有时也是一种有效的治疗手段；

③免疫抑制剂：对于糖皮质激素疗效不佳或禁忌者，可考虑使用免疫抑制剂与糖皮质激素联合使用，比如：环磷酰胺或硫唑嘌呤等；

④非甾体消炎药；

⑤其他治疗：如眼底激光等。

多数葡萄膜炎对糖皮质激素反应良好，可快速控制炎症。对于难治性葡萄膜炎，则可能需要眼科医生与肿瘤科医生协商利弊是否停用免疫治疗。

图 4 显示葡萄膜炎导致睫状充血和角膜后羊脂状KP

VKH综合征，又称为小柳原田病综合征，是葡萄膜炎的一种特殊类型，又称为特发性葡萄膜大脑炎：其主要特征是弥漫性渗出性葡萄膜炎伴有全身性的脑膜刺激症状、听力障碍、白癜风、毛发变白和脱落等。

因其目前是免疫治疗中最为常见和严重的眼部不良反应，因此本文中单独给予描述。VKH综合征是一组由T淋巴细胞介导的，针对黑色素细胞的自身免疫反应症候。VKH的发生也与CTLA4基因的遗传多态性也有一定有关系。CTLA4和PD-1单抗通过上调T细胞的功能，刺激CD4和CD8T细胞针对宿主和肿瘤细胞的黑色素细胞抗原进行攻击从而导致肿瘤特异性免疫和自身免疫平衡状态的破坏。因此，CTLA4和PD-1单抗治疗中引起的VKH样综合征发生率相对较高。

CTLA4[20]和PD-1单抗单独使用或二者联合[23,24]应用均有引起VKH样病变的报道，TIL联合IL-2治疗也有类似报道。其原发肿瘤多见于转移性黑色素瘤，也有非小细胞肺癌的报道。

①前驱症状：发热、头疼、耳鸣、听力下降、颈项强直、颅压增高；

②视力下降；

③神经系统：头疼、头晕、恶心和颈项强直等脑膜刺激症状；

④听力：耳鸣、听力下降；

⑤皮肤：白癜风、白发、脱发（图5）。

①眼部充血；

②角膜后羊脂状沉淀物；

③前房闪辉、渗出，可见浮游细胞；

④瞳孔粘连；

⑤玻璃体浑浊；

⑥视盘充血、水肿；

⑦浆液性视网膜脱离；

⑧晚期视网膜色素萎缩呈现晚霞状眼底，亦可见白色结节样病灶（图6和图7）。

与典型VKH相比，免疫治疗中VKH样改变变异较大：可表现为完全相同，包括前驱症状和各种症状出现的顺序；也可出现为不典型临床表现。

①VKH表现不完全：比如缺乏脑膜刺激征、听力障碍、白癜风等；

②时间顺序可能不同：可能不出现前驱症状，无发热，或先于视网膜病变前出现其他部位色素改变白癜风等；

③症状轻重不一，部分患者无任何眼前节炎症反应，而眼部仅出现黄斑区浆液性视网膜脱离。而有些患者则表现为非常严重的前节反应，也可发现时已经出现晚期的晚霞状眼底，而无浆液性渗出性视网膜脱离表现；

④对糖皮质激素反应差异较大，有些患者反复发作；

⑤用药后出现眼部症状的时间跨度很大（2周~13个月不等）。

根据典型的临床表现和眼部体征即可确诊。

眼底OCT或FFA可发现多发性的浆液性视网膜脱离（图8）。然而多发浆液性视网膜脱离也可见于脉络膜转移癌。尤其是肺癌眼部转移，是一个非常常见的转移部位，有时会导致诊断的困难，需要进行详细的检查和鉴别（图9，图10）。

脑脊液检查可发现：淋巴细胞增多。

同葡萄膜炎。

预后取决于患者对糖皮质激素的反应，多数患者预后良好，少数严重患者需要中止免疫治疗，有导致肿瘤复发的可能。因此需要眼科医生和肿瘤医生以及患者共同合作，才能制定最佳的治疗方案。

图 5 患者眼周皮肤白癜风，睫毛变白

图 6 正常眼底呈橘红色

图 8 浆液性视网膜脱离

图 10 甲状腺相关性眼病