壹生大学
常用国家/地区ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ
手机号已经完成验证,请完善个人资料!

【新型冠状病毒肺炎科普】王宇明教授:如何看待SARS-CoV-2感染康复后抗体只能维持3个月的研究报告?是否意味着即使康复仍然会再次感染?

2020-07-10作者:论坛报消化·肝病资讯
基层解惑诊疗进展

编者按:随着新冠肺炎(COVID-19)确诊病例的持续增加,当前全球病例已经突破一千万的历史性记录,而病死人数超过50万,有关全球的流行趋势及其走向成为大众关注的焦点。自疫情暴发后,研究发现部分感染者康复后体内可产生特异性抗体,为传统的“血清疗法”提供了理论依据。然而,新近著名杂志《自然•医学》上的一项最新研究发现,人体感染SARS-CoV-2康复后,体内的抗体或只能维持2~3个月,尤其无症状感染者,抗体维持时间会更短。因此,免疫强度和持续时间成了非常重要的问题,这也是决定新冠疫苗的研发与应用以及何时放松社交疏离政策的关键。如何看待SARS-CoV-2感染康复后抗体只能维持3个月的研究报告?是否意味着即使康复仍然会再次感染?同时,哈佛大学团队有关SARS-CoV-2在大流行后期的传播动态预测模型研究相继出台,发表在顶级杂志《科学》。如何看待这个预测模型研究?是不是意味着COVID-19会像普通感冒一样温和?如何应对疫情常态化?为什么天气已经到了酷暑,全球COVID-19疫情愈演愈烈,没有消失的迹象?COVID-19的疫情到底何时结束?将以何种形式结束?本期新冠肺炎科普系列继续由王宇明教授为大家带来最新解读,敬请关注!

作者:陆军军医大学西南医院  西南大学附属公卫医院  王宇明

论坛报:如何看待SARS-CoV-2感染康复后抗体只能维持3个月的研究报告?是否意味着即使康复仍然会再次感染?

王宇明:新近,我国专家团队在著名杂志《自然•医学》(Nature Medicine)上发表了《无症状SARS-CoV-2感染的临床和免疫学评估》,研究认为从抗体产生来看,无症状组和和有症状组在感染后的3~4周内都有超过80%的血清样本中IgG为阳性,但是无症状患者的IgM阳性率是低于有症状患者的。在早期恢复期,无症状患者的IgG水平显著低于有症状患者。其实这些都是容易理解的,毕竟病情很轻甚至没有症状的患者,体内产生的免疫反应可能也会很小。这符合免疫学的客观规律。

然而,无症状组和有症状组的IgG数值在早期恢复期(出院后的8周)都有超过90%的病例产生了下降,而且下降幅度都超过70%。也就是说,在这项临床试验中发现,大部分的患者在出院后2~3个月的时间内都发生了抗体的显著下降,而且无症状患者下降的更严重。相比同样的冠状病毒, SARS-CoV-1或MERS-CoV的循环抗体持续至少1年,而SARS-CoV-2明显较短。同时,在《科学》(Science)上的一篇文章建立了一个数学模型,也基于SARS-CoV-2感染后免疫力的持续时间很短的假设。为此,研究者认为,若SARS-CoV-2感染者病愈后对SARS-CoV-2的免疫力下降很快,如果患者病愈后,再次接触SARS-CoV-2,很可能会发生再次感染。美国马里兰州立大学冠状病毒专家Matthew Frieman教授认为:“每个冬季还可能重新感染” 。

值得注意的是,人体经刺激后能有效激发免疫应答,称为获得性免疫,产生的保护性免疫主要有两类:一是免疫效应物质(包括体液免疫的抗体及细胞免疫的效应T细胞等),二是记忆性免疫。如果缺乏抗原刺激,预存抗体常常逐渐减少甚至消失,记忆性免疫细胞是否消失才是关键点。然而,这个研究也仅是简单检测抗体滴度,按照以前免疫学研究,由于免疫系统去除的病毒后机体具有很强的免疫应答机制,具体抗体能保留多久不是决定性作用,没有病毒了机体会自动减少相关抗体产生,原有抗体也会随着代谢被分解。因此否定感染后免疫的可能性,至少证据是不足的。

目前绝大多数人都认为,SARS-CoV-2的变异无时不刻,甚至将之形容为“瞬息万变”。然而,按照专业研究结果,虽然冠状病毒具有变异很快的特点,但是通常要4.08年以后才出现一个变异周期,这已经是很短的了,因此不大可能在很短的时间内发生巨大变化,变得面目全非。由于对于两年中SARS-CoV的进化树分析算是持续时间最长的。已经发现,两个位点的氨基酸(AA)从祖先开始至广州暴发止,其进化经一种以上不完全历史回复;进化变异周期较短,约为4.5年。

这篇文章与多家单位的研究类似,是不同病期的抗体变化情况。只是观察时间有所延长,因为作为同一时期的病人,研究发表时间越早观察时间必然越短。然而,由于SARS-CoV-2是一个新的病毒,试剂都是紧急研发出台的。各家抗体试剂,由于抗原成分、工艺水平的差异,存在很大差异。加之,滴度毕竟不是真正的定量。因此,结果会有一定差异,需要高质量的定量试剂加以验证。而且,迄今所有研究随访时间还不够长,样本也不够大,很难做出明确结论。我们预计,如果用可靠的抗体试剂来观察,COVID-19患者可能类似于普通冠状病毒感染,抗体会维持6-12个月,这个时间才符合这类疾病的普遍规律。

综上所述,我觉得现在仍没有理由过分紧张和悲观。理由就是既没有证据表明,这个病毒的变异非常之快;也没有证据表明,这个病毒的变异已经导致传播、致病性的增强,以及宿主免疫性的变化。例如,最近引起广泛关注的D614G突变株,貌似非常吓人,大有“黑云压城城欲摧”之势,为此问我的人很多。当然,虽然我们一定要重视,但尚无充分证据证明突变株对本病传染性、致病性、免疫性包括免疫逃逸、疫苗反应及检测的重要影响。主要的原因是本次暴发至今仅仅持续了7月余,仍然源于本次国际大流行而不存在长期历史叠加,实际上可以说迄今为止世界各国各地的病毒相差并不大。例如,虽然当前全球病例已经接近1200万的历史性记录且病死人数接近55万,但是至今没有报道发现康复者再次感染并发病。其实,这相当于我们打乙肝疫苗产生的保护性抗体(抗-HBs),在缺乏抗原刺激的情况下抗-HBs会下降;当再次接触病毒后,病毒会唤起机体特异性的免疫应答反应,从而避免再次感染病毒。所以用传染病的理论来解释,否定群体免疫的能力,否定抗体的有效性和持续性,一旦滴度下降就认为会肯定会不断发生感染和传播,是完全没有依据的。此外,抗病毒的免疫主要应该是细胞免疫特别是CTL应答,抗体下降是否表示抗病毒的细胞免疫功能下降等诸多问题亦不是同类研究所能解决的问题。总之,有一点“杞人忧天”式的忧患意识问题不大,但是至少现在完全没有必要“吓唬老百姓”。

论坛报:如何看待哈佛大学团队有关SARS-CoV-2在大流行后期的传播动态预测模型研究?

王宇明:新近,哈佛大学公共卫生学院团队在《科学》杂志上发表了一篇名为《预测SARS-CoV-2在大流行后期的传播动态》的研究论文,模拟了这种流行病可能的发展轨迹,以期找到对抗这种流行病的补充方法。文中称,SARS-CoV-2大流行和大流行后的传播动态将取决于以下因素:传播的季节性变化程度、免疫持续时间、SARS-CoV-2与其他冠状病毒的交叉免疫程度,以及控制措施的强度和时间。通过模拟SARS-CoV-2的传播,结果认为COVID-19将变成季节性流行病,与引起普通感冒极其相似的冠状病毒一样,在寒冷的季节传染率更高。

1.png

图1 哈佛大学的仿真模型提示:每一年SARS-CoV-2都会卷土重来

我的一些同行相信哈佛大学团队这个模型,认为是合理的预测,认为各种呼吸道病毒感染,包括普通冠状病毒、腺病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、偏肺病毒、副流感病毒等都是这样,只是从来没有这么被检测、筛查和关注过。

然而,我觉得这些疾病与COVID-19不可同日而语。本文作者的模型基于以下推测:如果感染者痊愈后不能获得长久的免疫力,那么COVID-19将会和其他的人类冠状病毒一样,在人类社会中一直存在,不停暴发。然而,这个推测证据不足,因为迄今为止未能证明感染者痊愈后会反复感染和发作。

有人认为,SARS是因为致病性强,传播力不够,所以没有传开,也没有适应人体而扎根。但SARS-CoV-2致病力弱,传播力大大增强,也传开了,更加适应了人体,估计很难根除了。我觉得,二者差异有限,这次全球蔓延是吃了消极悲观和满不在乎两种极端态度的大亏。如果继续以宿命论和不作为的态度对待疫情,当然马太效应会不断发展,但是我觉得执迷不悟的人还是不多。“前车之覆后车之鉴”,相信疫情总会控制下去。其实,迄今为止最基本的预防办法还是对付SARS的办法,更何况疫苗的研发、检测方法以及人群的追踪方法比起当年进步很大。

论坛报:是不是意味着COVID-19会像普通感冒一样温和?如何应对疫情常态化?

王宇明:SARS-CoV-2变异之后传染性不外乎存在增强、不变、减弱甚至消失四种可能,其中最后一种显然不能够生存,就自行消灭了。它的毒力也同样如此,不过从进化论的角度看,往往传染力会不变或加强,而毒力会减弱,这就是“适者生存”的作用和影响。

SARS-CoV-2感染的常态化是群体免疫理论的两个出发点之一:首先是靠大家都有抗体之后,就获得了免疫;其次就是即使抗体减少了,部分免疫使得COVID-19变成像普通感冒一样,称为“新冠感冒”,这就很“正常”了。理由是,未来可能是这样控制下来的,即抗体滴度下降后,可以再次感染,但机体应答很快,迅速产生记忆抗体,就不会发生重症化,从而成了普通感冒。然而,迄今为止SARS-CoV-2并未“放下屠刀,立地成佛”,这两个出发点并没有产生有益的结果。

应对疫情常态化的最大挑战,就是当前已经不可能回到疫情早期的全民蜗居状态,需要在我们采取防护措施的情况下,能够基本恢复正常的生活和工作。在常态化环境下,坚持预防为主,加强重点人群防护指导,做到群防群控、精准防控,持续加强社区防控,落实网格化等防控措施。在人员聚集的地方,在密闭的地方,还是要坚持采取保护措施,特别是当我们在人员聚集的地方,需要克服一些困难,坚持戴好口罩,这些防护措施不仅不能放弃,反而需要加强。之前我已经多次强调戴口罩的重要性,从目前阶段来看,戴口罩仍是民众防护的重要措施。不过,单向阀门口罩是“单向保护”,强烈建议取缔或者严格限制使用。

论坛报:面对疫情的不断发展,全球各国民众的想法有什么变化?对疫情走势有什么影响?

王宇明:自疫情暴发以来,中国防疫重点逐渐从“内防扩散”向“外防输入”转变,境内疫情得到全面控制,进入全面复工复产、防止疫情反弹的阶段。同中国类似,亚洲国家如韩国等大多采取了较为严格的防疫措施,在疫情发生的较早阶段实施了广泛隔离、自我防护和集中救治等措施。由于亚洲国家多具有集体主义文化传统,民众在抗疫过程中相对更加信任和服从政府,日本、韩国、新加坡等国均在较短时间内成功控制住疫情,并将经济损失和社会混乱程度降到最低。

相形之下,部分欧美国家以及第三世界国家因政治、经济、文化的不同防疫政策也不同。普遍规律是,犹如战争一样,在最初的失守之后,“兵败如山倒”,雪球便越滚越大,疫情扩散速度不断加快和上升。当前,我观察上述国家只有德国、意大利、西班牙等疫情扩散速度有所减缓,其余大部分国家都在不断上升,包括南美、非洲、大洋洲等地区,其中新兴经济体和发展中国家的情况尤其严峻,新确诊病例总数在5月中旬即已首次超过发达国家总和。其中,巴西、俄罗斯、秘鲁等国的日均新增确诊病例数量仅次于美国。由于发展中国家人均医疗资源较少且迫于经济压力,俄罗斯、印度、南非等国家已经陆续开始放宽防疫措施,疫情在有关国家仍呈蔓延和上升之势。

2.png

图2 主要国家累积确诊1000例病例后的新增病例增长曲线(来源:WHO)

3.png

图3 主要国家人均医疗对比(来源:WHO)

其实,现在全球各国都是不同程度地在生活(经济发展)、自由与生命之间走钢丝。这里讲的“生活”,与古代社会的“生存”不是一回事。前者是指高水平的“生活质量(quality of life)”,后者则指“活命(survive)”而已。俗话说,“ 好死不如赖活” ,问题是大家(主要是西方国家的年轻人)不接受“赖活”。被称为“抗疫模范”的韩国,近一个月来的夜店集体感染事件已致101人确诊,包括曾到访夜店的人员,以及上述人员的家人、朋友等密切接触者。

匈牙利诗人裴多菲的“生命诚可贵,爱情价更高,若为自由故,两者皆可抛”,我觉得可以改成“爱情诚可贵,自由价更高,若为生命故,两者皆可抛”。这是因为,生命和健康是万物之本,没有这个,一切都是空谈。在韩国的现代文化习惯中,去夜店的人通常不愿意公开行踪;为了控制疫情,首尔当局警方和通信公司协助下,通过调查手机信号,获取了近期访问夜店人员的名单,采取了果断措施。对于首尔西南部冠岳区一处教会有关的16名患者,也采取了同样的果断措施。这说明,西方国家的所谓“价值观”也并非一成不变。目前,据报道西方国家发生失眠、抑郁、焦虑的人群在增加,说明民众非常担心和害怕,同时也有将近80%的人也都在外面就餐会感到“不适”,这是一个很婉转的词汇,说明大家已经是“惊弓之鸟”,非常警惕了。

论坛报:为什么天气已经到了酷暑,全球COVID-19疫情愈演愈烈,没有消失的迹象?COVID-19的疫情到底何时结束?将以何种形式结束?

王宇明:确实如此。除了东亚地区,全球COVID-19疫情愈演愈烈。当前全球病例已经接近1200万的历史性记录,而病死人数接近55万。现在美国日新增确诊病例超6万例,累计逾314万例。福奇在参议院的听证会上说:“ 这样下去就算每天新增10万例也不奇怪” 。这与他和官员们在4月份的预测是完全不一样的,为什么?科学地说是“马太效应”,而通俗点说则是“小洞不补,大洞叫苦”。机会稍纵即逝,控制越来越困难。

很多人问为什么当前天气已经到了酷暑,而COVID-19还未能很多人预料到那样像当年的SARS一样突然消失?实际上,影响本病传播的因素很多,其中活生生的人体才是最主要的媒介,而气温只是环境因素之一。人体核心温度为37℃左右,发热时甚至高达到41℃,病毒却仍然可以繁殖和传播。即使夏日炎炎时日照地面温度超过50℃,而其他地面与室内的温度并不能够杀死病毒,只可能部分影响其保持感染性的能力。最好的例证,是前一段时间西方国家只重视手卫生和环境卫生,而不重视戴口罩,这一个低级错误造成了全球各国疫情呈现几何级数增长,这就说明只有活生生的人所形成的接力棒才是最主要的传播媒介,而气温和环境都不重要。更何况,南北半球相反季节,循环往复,再通过马太效应,更加有利于人-人之间的不断传播,从而在全球范围内穿梭往来,形成远距离传播链。

虽然如此,与全球历史上发生过的各种大流行疾病一样,这次的COVID-19疫情终将会结束,这是毫无疑义的,因为“天下没有不散的筵席”。不过,这次的代价是非常惨重的。自疫情暴发以来,尽管很多国家已采取前所未有的措施来遏制病毒传播,拯救生命,也一定程度上成功减缓了病毒传播,但迄今尚未完全控制疫情;而另一些国家正在经历重启经济和社会后出现的疫情复发,大多数人仍易感,病毒仍然有很大的传播空间。尽管很多国家已取得进展,但全球层面疫情仍在加速蔓延,还远未结束。

关于疫情的结束方式,有一些学者预测此次疫情可能的结束方式有三种:①病毒被干预措施控制后自然消失(如同SARS):我们过去反复分析过,SARS-CoV-2在很多方面类似于曾经出现过的SARS-CoV-1,两者都起源于蝙蝠等动物,都可能是从动物跃迁到人类;两者病毒核酸同源性达约80%。因此,COVID-19的结束也可能与SARS有一定相似之处。不过,鉴于当前全球疫情的规模效应,COVID-19的结束肯定比SARS要延后很多。②疫苗研制成功:学术界普遍认为,欲在全球彻底控制住传播,疫苗是最本质的“特效药”。然而,疫苗的问题在于研发和生产周期太长,“远水解不了近渴”,很可能在疫情后期起到关键作用。③病毒与人类长期共存,变成季节性疾病。我认为,这种可能是不小,但是我不大相信它会与人类永久共存,像现在这样不断扩张下去,这是这类病毒本身的特性所决定的。总之,无论以哪种方式结束,都应该记住:“敌人是不会自行消灭的”,全球必须形成统一战线,积极行动,通过“人民战争”战胜敌人,取得全人类的最终胜利。

有趣的是,历史研究者的看法有所不同,他们认为有两种结束的方式:一是医学层面的结束,即发生率和病死率降至低谷;二是社会层面的结束,即人们对于该疾病的恐惧减少。当人们问及疫情何时结束,他们通常的提法是从社会角度上的消亡。哈佛大学历史学者埃伦勃兰特认为,一场瘟疫的终结并不是因为它被打败,而是因为人们对于自身恐慌的状态感到厌烦,并开始学着与其共存。这让我想起我国领导人的一句话:“在金融危机袭来的时候,第一重要的是信心,信心比黄金和货币更重要” 。我觉得当前面对全球和全国的经济层面的困难局面,这句话仍然非常重要。不过,对于人类的共同敌人——凶恶的SARS兄弟的情况有所不同。两个病毒最喜欢的态度就是人类在思想上的满不在乎,以及行动上的疏于防范。因此,我们最正确的态度,应该是“战略上藐视敌人,战术上重视敌人”。具体而言,在战术上必须高度警觉,反应迅速,细致入微,顺藤摸瓜,死守严防,快速阻断传播链,从遏制到控制,直至完全排除风险,恢复常态为止。问题是:什么才是“常态”?学习历史年代最基本的概念是公元前后:公元后常以 A.D.(拉丁文 Anno Domini 的缩写,意为“主的生年”)表示,公元前则以 B.C.(英文 Before Christ 的缩写,意为“基督以前”)表示。当前有人用B.C.和A.C.分别代表COVID-19纪元前后(before and after Corona ),A.C.就是这里指的“常态”。“……只有解放全人类,才能最后解放自己”,不太容易啊。不过,从一个一个国家实现是完全可能的。当前,可以把“御敌于国门之外”改成“御敌于国门”。如果各国团结一致,克服困难,实现全球控制并取得最后胜利的一天终将到来。

参考文献

1.    Long QX, Tang XJ, Shi QL, et al. Clinical and immunological assessment of asymptomatic SARS-CoV-2 infections. Nat Med, 2020, doi: 10.1038/s41591-020-0965-6

2.    Deng W , Bao LL, Liu JN, et al. Primary exposure to SARS-CoV-2 protects against reinfection in rhesus macaques. Science, 2020, doi: 10.1126/science.abc5343

3.    Kissler SM, Tedijanto C, Goldstein E, et al. Projecting the transmission dynamics of SARS-CoV-2 through the postpandemic period. Science, 2020, 368(6493): 860-868.

4.    Heymann D L, Mackenzie J S, Peiris M, et al. SARS legacy: outbreak reporting is expected and respected. Lancet, 2013, 381(9869): 779-781.

5.    Su S, Wong G, Shi W, et al. Epidemiology, genetic recombination, and pathogenesis of coronaviruses. Trends Microbiol, 2016, 24(6): 490-502.

6.    TaubenbergerJK, MorensDM. Influenza: the once and future pandemic. Public Health Rep, 2010, 125(3): 16-26.

7.    NguyenJS, HampsonAW. The epidemiology and clinical impact of pandemic influenza. Vaccine, 2003, 21(16):1762-1768.

8.    Balboni A,  Battilani M, Prosperi S. The SARS-like coronaviruses: the role of bats and evolutionary relationships with SARS coronavirus. New Microbiol, 2012, 35(1): 1-16.

9.    Sunjaya AP, Jenkins C. Rationale for universal face masks in public against COVID-19. Respirology, 2020, 25(7):678-679.

10.     Korber B, Fischer WM, Gnanakaran S, et al. Spike mutation pipeline reveals the emergence of a more transmissible form of SARS-CoV-2. 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.29.069054

11.    Leung NHL, Chu DKW, Shiu EYC, et al. Respiratory virus shedding in exhaled breath and efficacy of face masks. Nat Med, 2020, 26(5):676-680.

(本文版权归《中国医学论坛报》所有,转载需授权)

200 评论

查看更多