杨华 湖南省肿瘤医院   撰稿

引言

肺癌严重威胁人类健康，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的 85% 左右，包含腺癌、鳞癌等多种亚型。随着基因检测技术的进步，发现 NSCLC 患者存在多种驱动基因突变，这些突变影响肿瘤细胞行为，为精准诊断和治疗提供新靶点，对改善患者治疗效果与预后意义重大。

突变非小细胞肺癌的临床特征

常见突变基因类型

1.EGFR 基因：在亚洲 NSCLC 患者中常见，整体发生率约 30% - 40%，不吸烟亚裔肺腺癌患者中更高。常见突变位点在 18 - 21 号外显子，19 号外显子缺失突变（Del19）和 21 号外显子 L858R 点突变占 EGFR 突变总数的 90%，会持续激活 EGFR 信号通路，促使肿瘤细胞异常增殖、存活和转移。

2.ALK 基因：基因融合发生率约 3% - 7%，多见于年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者。ALK 基因融合形成持续活性的融合蛋白，激活下游信号通路，驱动肿瘤发展，其中 EML4 - ALK 融合最常见 。[1]

3.KRAS 基因：突变发生率约 15% - 30%，欧美人群更常见，主要集中在 12、13 和 61 号密码子，如 G12C、G12D 突变。突变后 RAS 蛋白持续激活，导致细胞信号通路失控，与肿瘤侵袭、转移及不良预后相关。

4、HER2 基因：突变发生率约 2% - 4%，常见于女性、不吸烟的肺腺癌患者，主要为 20 号外显子插入突变，导致 HER2 蛋白过表达，促进肿瘤细胞生长。

患者群体特征

1.EGFR 突变患者：亚裔、女性、不吸烟或少量吸烟患者居多，确诊时多为中晚期，肿瘤细胞侵袭性强，易发生脑转移。

2.ALK 突变患者：以年轻、不吸烟的肺腺癌患者为主，接受靶向治疗后生存获益较好，疾病进展相对缓慢。

3.KRAS 突变患者：吸烟人群发生率高，肿瘤侵袭性和转移潜能高，预后较差，这与 KRAS 基因突变激活多条肿瘤进展信号通路有关。

4.HER2 突变患者：女性、不吸烟的肺腺癌患者中常见，因相对罕见，临床特征和预后仍在研究，对传统治疗手段的反应可能与其他突变类型患者不同。

症状表现

1.EGFR 突变患者：常见咳嗽、咳痰、咯血、胸痛等症状，肿瘤脑转移时，会出现头痛、头晕、恶心、呕吐等神经系统症状，严重影响生活质量。

2.ALK 突变患者：早期症状不典型，可能仅表现为咳嗽、气短等。因易早期脑转移，出现神经系统症状时要警惕，部分患者还会有体重下降、乏力等全身症状。

3.KRAS 突变患者：症状与其他 NSCLC 患者相似，以呼吸系统症状为主。由于肿瘤侵袭性强，患者可能更早出现远处转移症状，如骨转移的骨痛、肝转移的右上腹疼痛等。

4.HER2 突变患者：主要为咳嗽、咯血、胸痛等呼吸系统症状，因 HER2 突变影响，部分患者肿瘤生长迅速、病情进展快，症状更明显严重。

突变非小细胞肺癌的治疗现状

靶向治疗药物

1.EGFR 突变靶向药物

 第一代 EGFR - TKI：吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼等，通过与 EGFR 酪氨酸激酶结构域结合，抑制 ATP 结合，阻断 EGFR 信号通路。在 EGFR 敏感突变患者中，客观缓解率（ORR）可达 70% 左右，无进展生存期（PFS）约 9 - 12 个月，但 9 - 14 个月后易因 EGFR 基因 20 号外显子 T790M 二次突变而耐药。

 第二代 EGFR - TKI：阿法替尼和达可替尼，与 EGFR 结合更紧密且不可逆，对敏感突变和罕见突变疗效较好。阿法替尼 ORR 可达 60% - 70%，PFS 约 11 个月；达可替尼 PFS 可达 14 - 15 个月，但不良反应如腹泻、皮疹等较重。

 第三代 EGFR - TKI：奥希替尼对 EGFR 敏感突变和 T790M 耐药突变高度选择性，在 T790M 阳性晚期 NSCLC 患者中，ORR 可达 60% - 70%，PFS 超 18 个月，血脑屏障穿透能力好，对脑转移患者疗效显著。目前探索其与贝伐珠单抗等联合治疗方案，初步显示可提高疗效。[2]

   1.LK 突变靶向药物

克唑替尼：第一代 ALK 抑制剂，在 ALK 阳性 NSCLC 患者中 ORR 可达 60% - 70%，PFS 约 10 - 12 个月，能抑制 ALK 融合蛋白活性，但对 MET、ROS1 等靶点也有抑制作用，会导致视觉障碍、胃肠道反应等不良反应。

第二代 ALK 抑制剂：塞瑞替尼、阿来替尼和布加替尼等，对 ALK 靶点选择性和亲和力更高，可克服部分克唑替尼耐药问题。阿来替尼中位 PFS 达 34.8 个月，脑转移疗效卓越，塞瑞替尼和布加替尼在延长生存期和控制脑转移方面也表现出色。

第三代 ALK 抑制剂：劳拉替尼对多种 ALK 耐药突变有活性，在接受过至少一种 ALK 抑制剂治疗的患者中，ORR 可达 39% - 70%，中位 PFS 为 11.2 - 14 个月，脑转移控制能力突出，为 ALK 阳性伴脑转移患者带来新希望。[3]

1.KRAS 突变靶向药物：索托雷塞打破 KRAS “不可成药” 局面，是首个获批用于 KRAS G12C 突变局部晚期或转移性 NSCLC 患者的药物。在相关临床试验中，其单药治疗 ORR 为 32.2%，中位 PFS 为 6.3 个月。国内多个针对 KRAS G12C 突变的靶向药物，如益方生物的 D-1553 等，正处于临床试验阶段。

2.其他罕见突变靶向药物

BRAF V600E 突变：发生率约 1% - 2%，达拉非尼联合曲美替尼治疗方案 ORR 可达 60% 左右，PFS 约 10 - 12 个月。

NTRK 基因融合：极为罕见，发生率小于 1%，拉罗替尼和恩曲替尼等泛 NTRK 抑制剂 ORR 可达 70% - 80%，对脑转移患者也有疗效。

MET 14 号外显子跳跃突变：发生率约 3% - 4%，赛沃替尼、卡马替尼等 MET 抑制剂 ORR 可达 40% - 60%，PFS 为 6 - 12 个月。

RET 融合：发生率约 1% - 2%，普拉替尼和塞尔帕替尼等 RET 抑制剂 ORR 可达 60% - 70%，PFS 为 12 - 18 个月。

化疗与联合治疗

 1.化疗在突变非小细胞肺癌中的作用：化疗曾是 NSCLC 主要治疗手段，对于 KRAS 突变患者仍是重要选择。但 KRAS 突变患者对化疗反应存在争议，部分研究认为与野生型相似，也有研究显示疗效较差。培美曲塞在 KRAS 突变患者中的疗效有待更多大规模临床试验验证。

 2.化疗联合抗血管生成治疗：抗血管生成药物抑制肿瘤血管生成，切断营养供应。在 KRAS 突变患者中，贝伐珠单抗联合化疗、雷莫西尤单抗联合化疗等方案可延长患者无进展生存期和总生存期。

 3.免疫治疗在突变非小细胞肺癌中的应用：免疫治疗单药对 KRAS 突变患者疗效有限，但免疫化疗联合方案可显著提高 ORR 和 PFS。如帕博利珠单抗联合化疗在 KRAS 突变患者中 ORR 可达 50% - 60%，PFS 为 8 - 12 个月，抗血管生成治疗结合免疫化疗方案也在探索中。

突变非小细胞肺癌研究进展

最新临床试验成果

2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了多项重要成果。劳拉替尼五年随访数据显示，ALK 阳性晚期 NSCLC 患者接受其一线治疗，五年总生存率可达 60% 以上。依沃西单抗（<有错>）联合化疗的 III 期 HARMONi - A 临床数据表明，在 EGFR 突变 NSCLC 患者中，与单纯化疗相比，该联合方案可显著提高无进展生存期和总生存期。

新型治疗策略探索

1.双特异性抗体：能同时结合两个不同抗原表位，具有独特抗肿瘤机制。针对 EGFR 和 HER3 的双特异性抗体临床试验初步显示出较好抗肿瘤活性，有望克服单一靶点治疗的耐药问题。

2.抗体偶联药物：由抗体、连接子和细胞毒性药物组成，精准递药至肿瘤细胞。德曲妥珠单抗（T-DXd）在 HER2 突变 NSCLC 患者中的 ORR 可达 50% 以上，针对其他靶点的抗体偶联药物也在研发中。

挑战与展望

治疗面临的挑战

1.靶向治疗耐药问题：靶向治疗虽疗效显著，但耐药问题突出。以 EGFR 突变为例，除 T790M 耐药突变外，还有 MET 扩增、HER2 扩增等多种耐药机制，导致疾病复发进展。

2.部分突变靶点药物疗效和安全性不理想：部分罕见突变靶点药物疗效和安全性有待提升，如 KRAS 突变药物在延长生存期方面有较大空间，且不良反应严重影响患者生活质量和治疗依从性。

3.癌症异质性导致治疗方案难统一：突变非小细胞肺癌患者个体差异和肿瘤异质性显著，基因突变类型、组织学特征、治疗反应各不相同，制定统一有效治疗方案困难。

未来研究方向和期望

1.开发更有效的靶向药物：深入研究肿瘤细胞生物学特性和信号通路，开发克服耐药的新一代靶向药物，如多靶点抑制剂或高选择性靶向药物。

2.探索联合治疗的最佳方案：优化化疗、靶向治疗、免疫治疗和抗血管生成治疗等联合应用方案，协同提高疗效，同时管理好不良反应，提升患者生活质量。

3.利用人工智能和大数据实现精准医疗：借助人工智能和大数据分析患者多维度数据，建立精准预测模型，制定个性化治疗方案，提高治疗有效性和安全性，改善患者预后。

结语

突变非小细胞肺癌研究取得显著进展，从对突变基因的认识到多种治疗手段的应用，为患者带来希望。但治疗仍面临诸多挑战，未来需加强基础与临床结合，探索肿瘤机制，开发新药物和方案，借助先进技术实现精准医疗，提高治疗水平，改善患者生存质量，延长生存期，攻克肺癌这一重大疾病。

参考文献

[1] 何璐，李志文，孟凡青，等。非小细胞肺癌组织病理特征与临床预后、基因组突变谱的关联研究 [J]. 临床与实验病理学杂志，2025,41 (01):99 - 104.DOI:10.13315/j.cnki.cjcep.2025.01.016.

[2] 陈应智，储兵，赵丽辉。非小细胞肺癌驱动基因突变状况的分析 [J]. 贵州医药，2024,48 (09):1347 - 1351.

[3] 杜晓月，沈波。罕见突变晚期非小细胞肺癌的治疗与研究进展 [J]. 肿瘤防治研究，2024,51 (09):727 - 736.

[4] 孙文佳，岳君秋，王满香.EGFR 罕见突变非小细胞肺癌患者的临床病理特征及治疗效果 [J]. 肿瘤防治研究，2023,50 (12):1221 - 1226.

[5] 谭晶，高波，李琦。非小细胞肺癌 EGFR、ROS1 基因突变表达及其对术后顺铂化疗耐药的影响 [J]. 河南医学研究，2023,32 (21):3940 - 3943.

[6] 曾多，王晓梅，李正国，等。非小细胞肺癌患者外周血 EGFR 基因突变检测的临床意义 [J]. 中国医学创新，2023,20 (24):19 - 23.

[7] 孙岚，毕阔，刘伟，等。非小细胞肺癌患者驱动基因突变及临床病理特征分析 [J]. 临床和实验医学杂志，2022,21 (19):2028 - 2032.

[8] 叶薇。非小细胞肺癌患者 EGFR、ALK 基因突变状态、病理特征与病情预后的相关性分析 [J]. 医学理论与实践，2022,35 (14):2419 - 2421.DOI:10.19381/j.issn.1001 - 7585.2022.14.030.