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【新型冠状病毒肺炎科普】王宇明教授:无症状感染者的意义如何?是不是最重要的威胁?

2020-05-20作者:论坛报消化·肝病资讯
基层解惑

目前已有很多新冠肺炎(COVID-19)患者临床特征的报道,以及人传人的证据,从基因分析显示,SARS-CoV-2与SARS-CoV在序列上有很多相似之处。但有人提出,与SARS-CoV不同的是,SARS-CoV-2的传播可发生在感染早期,此时感染者无症状或症状轻微,认为SARS 是“明枪易躲”,而COVID-19则是“暗箭难防”。虽然当前我国COVID-19疫情已经基本控制,但大家仍担心,虽然当前对无症状感染者采取14天的集中医学观察,但是未检测或者漏检人群风险仍然很大,可能导致病毒进一步传播,引发疫情反弹。显然,这已成为社会广泛关注的热点问题。本期“新型冠状病毒肺炎科普”栏目继续邀请王宇明教授对“无症状感染者”相关问题进行解读,敬请关注!

作者:陆军军医大学西南医院  西南大学附属公卫医院  王宇明

什么是无症状感染者?有哪些临床类型?

在主动检测中发现的无症状感染者,只是某个时点的状态,当时无法判定是隐性感染无症状感染者,还是潜伏期无症状感染者,故统称为无症状感染者,其实是病情进展过程中的一个阶段,它的结局不外乎三个,即发病、自愈、长期携带。

目前,一般通过以下途径主动发现无症状感染者:一是密切接触者开展医学观察期间的主动检测;二是聚集性疫情调查中开展的主动检测;三是传染源追踪过程中对暴露人群主动检测;四是对部分有境内外COVID-19疫情持续传播地区的旅游史或者是居住史这样的人员开展主动检测;最后,新近武汉等地开始了全面普查。

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图1  无症状感染者的筛查

在临床分型上,迄今意见尚不统一。有人提出大体包括四种类型:①COVID-19潜伏期:对于潜伏期长的病人,发病前容易被误认为无症状感染者。然而有报告表明,在症状发作之前的潜伏期中传染性多不强,而传染性高峰多为有症状感染者。②假性无症状感染:由于症状轻微而忽略,或由于我国对COVID-19的隔离处理措施比较严格,所以会有很多人出于担心遭到强制隔离,会有意无意地淡化症状描述,甚至有意隐瞒。③真性无症状感染:包括一过性病毒携带者及自发清除者。④病毒携带者:此次定义为持续核酸检测阳性一个月以上;但由于当前学术界公认的病毒携带者的定义是三个月以上,对于慢性病毒感染则通常要求六个月以上,故“病毒携带者”的称呼和定义均不能成立。

有人提出另外一种类型称“核酸检测阳性者”,指无临床症状的任何人只要呼吸道等标本核酸检测或血清特异性IgM抗体检测阳性,即属于本类型。按照《新型冠状病毒肺炎实验室检测技术指南(第六版)》规定,SARS-CoV-2核酸检测方法主要是通过实时荧光RT-PCR鉴定,主要针对SARS-CoV-2基因组中开放读码框1ab(ORF1ab)和核壳蛋白(N)。一般情况下,阳性患者的ORF1ab和N基因同时阳性,但也会出现ORF1ab或N基因某一个阳性,称为单阳性。对新冠病毒核酸检测为单阳性的病例,仍然需要再次取样通过实时荧光RT-PCR检测来判断是否为阳性。因此,本型实际上并非独立的型别。

综上,我认为实际上只有真性和假性无症状感染两种类型,长期病毒携带者尚不能证实和肯定,个人认为如同SARS一样,此种类型应该不存在,至少是非常少见,因为迄今尚无明确证据。

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图2  无症状感染的四种类型

注:尚无证据表明有长期SARS−CoV−2携带的群体,故本型仍不能明确

无症状感染者流行病学证据如何?

我国邬堂春教授团队用湖北省25 961名实验室确诊的COVID-19病例,按照1月11日前、1月11-22日、1月23日至2月1日、2月2-18日4个时间段,描述流行特征,并建立一个“易感者-接触暴露-感染-康复”4阶段模型,评估COVID-19流行过程及防治效果,估算武汉至少有59%的病例没有被诊断出来,包括无症状或症状轻型的病例,这也许可以解释为什么病毒传播得如此之快。

日本一项研究调查了2月初从武汉撤离的565名日本公民,并对其病毒和临床表现进行了反复测试和监测,结果发现565人中有13位被感染,其中4人(占31%)从未出现症状。然而,有关无症状病例的最好证据可能来自钻石公主号邮轮,2月初该邮轮在日本海域暴发COVID-19,随后该邮轮被隔离,邮轮上的3711名乘客和船员被反复测试和密切监视,结果发现在邮轮上的约700名感染者中,约有18%从未出现症状。需要注意的是,该邮轮上的700名患者大多是老年人,老年人感染SARS-CoV-2后往往状态较差。因此,普通人群中无症状感染者的比例可能更接近日本研究小组报道的31%。综合考虑几项研究的结果,有学者认为无症状或轻症病例约占所有感染者的40%-50%。

新近,中华流行病学杂志刊载一篇宁波CDC文章,发现平均每个确诊病人能传播将近3个病人,而每个无症状感染者能传播不到1个病人,意味着无症状感染者的传播效率约相当于确诊病例的1/3;从群体水平来看,由无症状感染者传播的病例占总发病人数的构成比只有4.4%,不到5%。

4月29日,武汉市卫健委公布最新数据,武汉自解除封城以来,武汉市开展核酸检测88.9万人次,累计发现无症状感染者457人(0.57‰),其中0例转确诊;累计追踪无症状感染者密切接触者1855人,0人转为确诊。从5月1日开始,武汉市教育部门与卫生健康部门联手,优先开展高三年级学生的核酸检测工作,截至5月2日晚12时,19 178名高三学生的核酸检测结果均为阴性。

对于高危特殊人群,波士顿疾病控制和预防中心(CDC)对其松树街无家可归者收容所进行测试,在397人中,146人,阳性率达36.7%,但其中只有一人需要住院治疗,而其他人未出现任何症状。Kimball等在美国一家养老院的调查显示,23例RT-PCR检测阳性者,10人有症状,13人无症状;随访观察1周后,13名无症状者中10人出现症状,3人持续无症状,提示隐性感染者占感染者总数比例约为13% (3/23)。据英国《每日邮报》4月1日报道,美国疾病控制与预防中心(CDC)主任罗伯特•雷德菲尔德估计,美国多达25%的感染者是无症状感染者。

如前所述,无症状感染者不会长期处于无症状感染状态,随着时间的推移,一般都会自发清除。这样一来,血清抗体检查显得较为重要。其基本认识是,人群IgG抗体阳性率如果较低,说明防控措施防止了大多数人感染病毒;反之,如果阳性率较高,说明人群有了一定免疫力,对防止人体再次感染SARS-CoV-2可能具有一定作用,但是应该记住只有达到70%以上才能称之为“群体免疫”,当前大多数国内外民众对这个词很反感。

综上所述,各地无症状感染者的检出率差异很大,其直接后续影响不大。

无症状感染者是否具有传染性?是否会引起新一轮疫情大暴发?

目前,大家最关心的还是无症状感染者是否具有传染性。无症状感染者首先是感染者,携带病毒,具有潜在传染性。对于潜伏期无症状感染者的传染性是明确的。国家卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第五版)》就提出“无症状感染者也可能成为传染源”。病毒学研究发现,感染者在出现临床症状前1~2 日可检测到病毒核酸。因此,属于潜伏期病例的无症状感染者在其出现症状前1~2 日即具有传染性。

一个德国研究小组的研究显示,一些COVID-19患者在发病早期,即症状较轻时,喉部拭子中的病毒水平较高,这意味着病毒很容易通过咳嗽或打喷嚏的方式释放出来,并极易传播给他人。根据目前公开发表的报道,基本上是确诊病例在潜伏期无症状阶段即可造成传播。问题是隐性感染或无症状感染者是否有传染性?广东省疾控中心于3月19日在新英格兰医学杂志发表的文章表明,COVID-19患者在发病后不久就检测到了高病毒载量,但是有一位感染者从未表现出症状,而他所释放的病毒量与出现症状的患者相当,这项研究是对COVID-19不同阶段病毒脱落程度的首次详细分析,也证实了许多学者的猜测,即部分感染者在轻症或无症状时具有传染性。

一般来说,其传染性应该没有潜伏期无症状感染者强,也没有具有临床症状的确诊病例强。一方面,隐性感染无症状感染者感染的病毒载量比非潜伏期无症状感染者或确诊病例少。同时,由于不出现咳嗽、打喷嚏等症状,也减弱了此类感染者的传染性。此外,即使是那些有症状的人,也有报告表明在症状发作之前的潜伏期中传染性不强,而传染性强的发病早期则常常是有症状的。

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图3  “不识庐山真面目,只缘身在此山中”是用于描述扑朔迷离的事物

要想知道无症状感染者是否会引起新一轮的疫情大暴发,首先了解一下病毒的传播途径。目前主要传播途径是呼吸道传播,即患者的咳嗽、打喷嚏、说话产生的飞沫都会将病毒扩散,如果一个感染者没有呼吸道症状,也就是没有咳嗽、打喷嚏等,那么,飞沫传播主要剩下说话这一方式了,所以张文宏教授建议开会时和关系不好的人坐在一起,意思是不说话,相当于“话不投机半句多”。但是按照中国的国情,不说话显得不太友善,那么最安全的办法就是戴口罩了。

此外,也有研究表明,从病毒感染者的眼泪、尿、粪便均检测到病毒核酸阳性,据此认为可能会通过气溶胶、密切接触而传播。通过复习大量报道,我发现这种“过路”病毒量少,容易失活,也不大可能形成飞沫进入呼吸道,仍然不大可能形成规模传播。这些现象在当年的SARS已经很清楚了,当时并未造成威胁,这次COVID-19也同样如此。

新近,一项研究对与无症状感染者有密切的455例接触者进行了临床特征分析,结果所有接触者均未发生感染,据此认为无症状感染者传染性较弱,较难发生超级传播。尽管有证据表明SARS-CoV-2可经无症状病例传播,但世界卫生组织(WHO)提出,根据以往中东呼吸综合征(WERS)的经验,SARS-CoV-2通过无症状病例传播的风险较低,不太可能是COVID-19传播的主要人群,否则会出现更多的感染病例。同时,病毒核酸检测阳性受病毒载量和活性的影响,医师对病毒核酸检测结果的解读应持谨慎态度,应考虑该病毒的“活/死”状态。因此,不必过于担心,造成不必要的恐慌。

当然,戴口罩、保持手卫生、避免扎推、保持人和人之间的空间距离等仍是当前需要注意的,其中戴口罩至关重要。戴口罩最重要的一个结果,就是当前儿科、五官科以及呼吸系统疾病就诊率大大降低,充分说明其重要性。因此,从当前针对无症状感染者经验、防控机制到全国上上下下的重视程度看,疫情大暴发的可能性微乎其微。

无症状感染者处理和防控的关键是什么?

综上所述,结合国外观察报告,虽然各地报道的无症状感染者比率多寡不一,但是总体人数并不多,我国从一千余人降成现在的448人,说明其风险呈逐渐降低趋势。同时,已经证明此类感染者传播的可能性并不大,很难成为超级传播者;其次部分人可出现发作,但在症状发作之前的潜伏期中传染性仍然不强,而传染性强的发病早期则常常是有症状的。既然发生在明处,就是“明枪易躲”,不难防范。正确的预防策略除了做好无症状感染者监测,有针对性加大筛查力度之外,还应该增加信息透明度和监测力度,坚持人群聚集场所戴口罩。一旦发现散发病例,顺藤摸瓜,死守严防,以防发生聚集性传播。

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图4  一起家族聚集性感染(注意所有病人观察时间均只有一周,第二和第三例核酸检测缺乏动态和随访结果)

你可能会问,这个总结是不是有点像官方表述?其实,这是有深刻的内在含义的。我们回顾一下,解放以后我国的公安战线设备条件并不先进,但是我国在反对敌特和破坏分子方面仍然取得了巨大成功,靠的是什么?就是群众路线,是紧紧依靠内部信息的透明度和群众的监测力度。在大敌当前的情况下,个人隐私可以服从于大局需要,这是崇尚自由的西方国家很难做到的。这次国内外COVID-19的防控,信息透明度将是制胜的重要一环。

COVID-19初期,有关“不传人、有限人传人、人和高度人传人”的四级跳就反映了信息的不对称和不透明,并非中国缺乏能人志士。现在,武汉对全市市民开展核酸检测,动态结果如何?完全应该实行实时报告,让全国人民心中有数。说到底,透明度就是关键所在。文稿几乎发出,今天早上消息传来,5月14- 18日5天内累计核酸检测1 212 809人次,累计新增无症状感染者仅58名(0.047‰)、新增确诊病例1例,无疑似病例。既然武汉这么低,全国更是相当于“高射炮打蚊子”了。

最后谈谈无症状感染者的意义和影响?有无必要在全国范围进行SARS-CoV-2核酸普查?

如前所述,虽然有人说无症状感染者的存在是SARS和COVID-19的最大不同,其实我们分析了这么多以后,发现这一点差异还不算很大。因为虽然COVID-19无症状感染者要多一些,但是到最后发生传播的绝大部分都是在潜伏期末或发病早期,真正的全程隐性感染者只是一过性的,而长期病毒携带者并不存在(没有证据)。这一点,仍然与此类病毒包括SARS的特点相一致,因为当年我们就见过SARS的潜伏期传染,所以我一直称之为“万变不离其宗”。

因此,不管武汉的核酸普查结果如何,都没有必要在全国范围进行SARS-CoV-2核酸普查。其理由是:第一,耗资巨大,据测算费用达到2800亿;其次,各地感染率差异悬殊,大多数地区感染率很低;第三,武汉感染率在全国是首屈一指,无出其右,代表最高感染率,即举一反三;第四,如同当年的结核杆菌PCR一样,广泛应用PCR检查以后扩增的产物污染环境,导致大量假阳性结果;最后,按照当前我国的规定,一旦核酸阳性就必须隔离观察,而假阳性或一过性阳性会给受试者及其接触者带来很大影响,在处理上开支很大,劳民伤财。还不如增加透明度,见子打子,同时在公共场所保持最重要的预防措施——戴口罩。

简言之,就是发现问题,解决问题,将其扼杀在摇篮之中。

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