这期我们来看一看在高血压、冠心病、心力衰竭、肾脏病中都应用极广的一类药物——ACEI。尽管各类指南上都会提出使用ACEI，但究竟用哪种ACEI，大师们见仁见智。

目前可以应用于临床的血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）根据分子结构，可以分为3大类：

巯基普利

卡托普利（Captopril）

羧基普利

依那普利（Enalapril）

雷米普利（Ramipril）

喹那普利（Quinapril）

培哚普利（Perindopril）

赖诺普利（Lisinopril）

贝那普利（Benazepril）

咪达普利（Imidapril）

群多普利（Trandolapril）

西拉普利（Cilazapril）

膦酰基普利

福辛普利（Fosinopril）

三类ACEI的差异

巯基普利——卡托普利是应用最早的ACEI类药物，不过也要等到1981年才被FDA批准用于高血压的治疗。由于它携带的巯基结构，带来了不少其它ACEI没有的副作用，比如中性粒细胞减少、皮疹、口中金属味。

膦酰基普利——福辛普利可以通过肠壁或肝两条途径转化为活性产物，这一点与绝大多数其它需要肝活化的ACEI显著不同。另外，福辛普利的脂溶性强、谷峰比好、真正双通道排泄，这些特点我们在后文会提到。

是否需要肝代谢

除卡托普利和赖诺普利外，其余所有ACEI均需要经过肝脏代谢成为活性产物。比如依那普利，只有在肝细胞内代谢成为活性产物依那普利拉（Enalaprilat）后，才能降低血管紧张素转化酶（ACE）的活性。但卡托普利需要肝酶灭活，因此仍然依赖于肝功能。赖诺普利通过肾以原型排出，是唯一完全不需要肝参与的ACEI。

因此，赖诺普利在肝功能受损的患者中不需要调整剂量，也很少发生肝功能损害，对于肝功能受损的患者是最佳选择。2015年统计结果显示，赖诺普利是全美国第二常用药，在高血压药物中是第一常用药，不知道是否与赖诺普利不伤肝有关。

ACEI被设计成需要肝细胞活化也是无奈之举，因为非活性形式的ACEI生物利用度、效应持续时间明显优于活性产物。

是否完全依赖肾排出

ACEI类药物大多数完全依赖肾排出原药以及活性产物，但也有几位特立独行的ACEI，比如福辛普利（肾50%）、群多普利（肾50%）、雷米普利（肾60%）、喹那普利（肾75%），可以通过肝肾双通道排出药物。

但是有意思的是，目前的研究发现仅有福辛普利可以在肾功能衰退的情况下通过肝代偿排泄，因此在常用ACEI里只有福辛普利在肾功能受损时可以不用调整剂量。

脂溶性

ACEI的脂溶性越好，在组织中的浓度越高，也就越能降低局部RAAS系统的活性，对心血管的远期预后越好。但这种效应仅仅存在于理论层面，实际临床试验中并没有观察到，因此目前认为并不存在这种效应。

ACEI类药物的脂溶性可以分为以下几个层次：

①脂溶性最好：福辛普利；

②脂溶性中等：群多普利、喹那普利、依那普利；

③脂溶性较差：卡托普利、培哚普利、雷米普利、贝那普利；

④几乎没有脂溶性：赖诺普利。

是否有静脉剂型

目前ACEI类药物里只有依那普利具有静脉剂型，但静脉剂型中并不是依那普利原药而是依那普利拉（Enalaprilat）——依那普利的活性代谢物，适应症为高血压急症，给药后15分钟内起效，最大效应出现在1-4小时内。

2017年AHA高血压指南在高血压急症的治疗中列出了依那普利拉，但也说这个药物的起效时间较硝普钠等经典药物慢，且达峰时间长，所以血压不容易调整，主要用于已知高血浆肾素活性的高血压急症。禁忌症为急性心肌梗死和双侧肾动脉狭窄。

起效时间

起效时间方面，所有其它ACEI都比不上卡托普利。卡托普利起效时间在15分钟以内，舌下含服效果更迅速，并且目前研究认为舌下含服25mg卡托普利对于高血压亚急症来说比含服硝苯地平更为安全，可以作为一种应急处理方式。另外，其实我们刚才谈到的静脉ACEI——依那普利拉也可以在15分钟内起效。

除卡托普利外，其它ACEI的口服起效时间都大约在1小时左右。

持续时间

除卡托普利的持续时间约为6-12小时外，其它的ACEI持续时间都大约为24小时。

血药浓度谷峰比

一般认为谷峰比越接近1，血药浓度越稳定，血压也就越稳定。

ACEI谷峰比的排名如下：

①谷峰比最接近1：福辛普利、群多普利；

②谷峰比中等：雷米普利、赖诺普利、依那普利、西拉普利；

③谷峰比较差：卡托普利、贝那普利、喹那普利、培哚普利。

雷米普利是否特殊？

2000年发表在NEJM上的HOPE研究对学界造成了很大的震动。该研究共纳入了9297名具有心血管高危因素但不存在心衰的患者，随机分为了雷米普利组与安慰剂组，最终得到结论：雷米普利可以减少心血管高危人群的心梗、卒中、心血管死亡复合终点率。

Yusuf S, New England journal of medicine, 2000

HOPE研究结果出来后，大家存在1个疑问：雷米普利得到的结论能否外推到所有ACEI类药物吗？

目前主流的看法是，雷米普利的结论可以外推至其它ACEI。就在HOPE研究发表的第二年，Lancet上就发表了一篇纳入27个RCT研究的Meta分析，其中包括了HOPE研究，结果认为HOPE研究中的心血管保护主要来自于血压的降低，因此雷米普利可能并不存在什么特殊性。

ACEI优于ARB：真如传闻所言？

2017年发表在《欧洲预防心脏病杂志》上并纳入了2000-2015年间17个RCT研究，最终得出结果：ACEI可以显著降低心血管死亡率和全因死亡率，而ARB却不能。另外较早的一些Meta分析，比如2006年发表在Circulation上的、2012年发表在European Heart Journal上的也有相似的结论。

有学者认为，这两者的差异是因为ACEI作用于ACE，除了抑制血管紧张素II外，还激活了缓激肽，产生心血管保护效应；而ARB在阻滞了AT1受体后，会造成AT2受体反馈性激活，造成不良效应。

图片来自www.uspharmacist.com

AT1与AT2的作用 

AT1受体激活后的作用包括：①心血管重构、肥厚，②血管炎症与动脉粥样硬化，③血管内皮功能受损，④氧化应激，⑤细胞外基质沉积，⑥胰岛素抵抗，⑦新生血管与肿瘤，⑧针对AT1的自身抗体可以导致子痫。

AT2受体激活后的作用比较复杂，在近10年来才得到重视，目前各种研究充满矛盾。可能有：①血管的收缩或舒张，②导致心肌肥大或减缓心肌肥大，③促进纤维化与阻碍纤维化。这些问题的解决依赖对实验条件的细分。

目前还发现了AT3受体与AT4受体，功能正在进一步研究当中。

缓激肽的作用  

ACEI的副作用中包含血管性水肿和干咳，都是由于ACEI延缓了缓激肽的降解所导致。

血管性水肿的特征是局部、不发痒的皮肤或粘膜水肿，持续数小时至数天，由小血管内皮细胞通透性增加所致。

图片来自Google

但是在导致副作用之外，缓激肽其实也有心血管保护作用，比如血管扩张、增加水钠排泄、加快纤维蛋白溶解。

如果我们仔细看上面几篇Meta分析，就会发现一些问题。还是举2017年这篇Meta的例子，文中纳入的RCT研究都是ACEI或ARB与安慰剂相比，并没有ACEI与ARB两者的直接比较，因此得出的结论并不能准确说明ACEI与ARB孰优孰劣。

另外，如果大家仔细观察这几篇Meta纳入的研究就会发现，ACEI的研究普遍较早，而ARB的研究普遍偏晚。还是拿2017的这篇Meta举例子，ACEI的5篇研究全部在2000-2003年之间，而ARB的研究则明显靠后（见下图，ACEI的研究用红色圈出）。其它的Meta也是同样的问题。

alvador G L O, European journal of preventive cardiology, 2017

ACEI与ARB组不同的研究时间会造成什么样的影响？21世纪初，他汀、阿司匹林等药物尚未广泛用于心血管疾病的预防，对照组的心血管死亡与全因死亡要高于近几年，因此要获得药物显著获益的结果，早年间要比近几年容易得多。ARB的研究主要集中在近些年，想获得漂亮的数据，难度比ACEI高得多。

而ACEI与ARB头对头直接对比的研究，并没有发现两者的显著差异。因此，有很多专家认为ARB并不劣于ACEI，而且副作用发生率低，应该彻底淘汰ACEI类药物。

ACEI与ARB孰优孰劣的问题，可能还要等待更大规模的直接头对头研究才能解决。但目前来看，两者的地位应该是同样的。

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供稿：Major Tom

审稿：北京大学第一医院心血管内科 郑博副教授

编辑：Major Tom

来源：壹周冠脉