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评估 PD-L1/ TGF-βRII 抗体 SHR-1701 治疗复发或转移鼻咽癌患者的安全性和耐受性的 Ib 期临床研究。
复发或转移鼻咽癌
程序性死亡分子1配体1(PD-L1)又称B7同源分子,通常表达在抗原递呈细胞上,通过和程序性死亡蛋白1(PD-1、CD279)结合,释放抑制信号限制T细胞的活化和扩增,发挥重要的下调自身免疫的作用。肿瘤细胞表面高表达PD-L1,通过与肿瘤浸润淋巴细胞表面的PD-1分子结合,抑制淋巴细胞的功能,介导肿瘤发生免疫逃逸。
TGF-β是一类具有多种生物学活性的细胞因子,参与调节细胞的增殖、分化、发育和凋亡等多种生命活动。在肿瘤发生发展的过程中具有两面性:早期抑制肿瘤生长,而在晚期则表现为促进肿瘤生长。肿瘤早期,TGF-β 可以促进肿瘤细胞周期阻滞并引起细胞凋亡;肿瘤发生的晚期阶段,TGF-β的高活性状态使肿瘤细胞骨架、细胞黏附、基质重塑和迁移相关的基因表达发生改变,参与调节肿瘤的上皮细胞-间充质转化(EMT),在肿瘤浸润、转移中发挥着重要作用。
作为介导免疫耐受的重要细胞因子,TGF-β不仅是CD4+CD25+ Treg发挥抑制功能的重要因子,还可以通过调控人CD4+T细胞Foxp3的表达,促进CD4+CD25- T细胞表达Foxp3转化为CD4+CD25+Foxp3+T细胞,抑制CD8+ T细胞对于肿瘤细胞的杀伤作用。因此,在抑制PD-1/PD-L1通路的基础上,靶向中和肿瘤微环境中的TGF-β可以使T细胞恢复活性,增强免疫应答,更有效地高抑制肿瘤发生和发展的效果,成为肿瘤治疗的一个新方案。
SHR-1701的治疗目的是在阻断PD-1/PD-L1信号通路的基础上,通过靶向清除肿瘤微环境中的TGF-β,解除免疫抑制因子对于肿瘤微环境中免疫细胞活性的抑制,增强免疫应答,更有效地高抑制肿瘤发生和发展。国外同类药物MSB0011359C(M-7824)目前处于临床Ⅲ期研究阶段,现有临床数据显示,M-7824安全性良好且已经显示出了部分的药效。
1. 既往至多接受过两线系统治疗,需包括含铂化疗和PD-1/PD-L1 等免疫检查点抑制剂,且影像学进展的局部晚期复发或转移性鼻咽癌。
2. 受试者必须能提供新鲜或存档的肿瘤组织样本(新鲜样本优先。未染色、切片面积>1 cm*1 cm,切片厚度5 μm的 FFPE 组织切片至少5张。如果少于5张合格的未染色切片,需与申办方讨论后决定是否入组。肿瘤样本采集/收集、处置方法见实验室手册)
3. 年龄:≥18岁,≤75岁,男女均可。
4. 东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分为0-1。
5. 预期寿命 ≥ 12周。
6. 既往抗肿瘤治疗或外科手术所致的所有急性毒性反应缓解至0-1级(根据NCI CTCAE 5.0版)或者至入组/排除标准所规定的水平。脱发等研究者认为对患者不产生安全性风险的其他毒性除外。
7. 至少具有1个符合RECIST 1.1标准的可测量病灶。可测量病灶应未接受过放疗等局部治疗。
8. 有充足的器官和骨髓功能,定义如下(首次使用研究药物前14天内不允许使用任何血液成分、细胞生长因子、升白药、升血小板药):
a) 嗜中性粒细胞计数(ANC)≥ 1,500/mm3 (1.5 × 109/L);
b) 血小板计数(PLT) ≥ 100,000/mm3(100 × 109/L);
c) 血红蛋白(Hb)≥ 9 g/dL(90 g/L);
d) 血清白蛋白 ≥ 2.8 g/dL
e) 血清肌酐 ≤ 1.5倍正常值上限(ULN)或肌酐清除率 ≥ 50 ml/min;
f) 总胆红素(BIL)≤ 1.5×ULN,肝转移患者或肝癌患者应≤ 2×ULN;
g) 谷草转氨酶(AST/SGOT)或谷丙转氨酶(ALT/SGPT)水平 ≤ 2.5×ULN,肝转移患者或肝癌患者应≤ 5×ULN;
h) 国际标准化比值(INR)≤ 1.5,凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)≤ 1.5×ULN。
9. 育龄期女性受试者必须在开始研究用药前3天内进行血清妊娠试验,且结果为阴性,并且愿意在研究期间和末次给予研究药物后3个月内采用一种经医学认可的高效避孕措施(如:宫内节育器、避孕药或避孕套);对于伴侣为育龄期女性的男性受试者,应为手术绝育,或同意在研究期间和末次研究给药后3个月内采用有效的方法避孕。
10. 经本人同意并已签署知情同意书,愿意并有能力遵从计划的访视、研究治疗、实验室检查及其他试验程序。
1. 已知对研究药物或其任何辅料过敏;或者对其他单克隆抗体发生过严重过敏反应。
2. 在首次研究治疗前接受过以下治疗或药物:
a) 首次研究药物治疗前28天之内进行过大手术(因诊断需要进行的组织活检是允许的)。
b) 首次研究药物治疗前7天之内既往使用过免疫抑制药物,不包括喷鼻和吸入性皮质类固醇或生理剂量的系统性类固醇激素(即不超过10 mg/d泼尼松或同等药物生理学剂量的其他皮质类固醇)。
c) 首次研究药物治疗前28天内或计划在研究期间及研究药物治疗结束后60天内接种减毒活疫苗。
d) 首次研究药物治疗前28天内接受抗肿瘤治疗(包括化疗、放疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗或者肿瘤栓塞术);对于接受丝裂霉素和亚硝基脲治疗的患者不足6周者。
3. 已知无法控制的或有症状的活动性中枢神经系统(CNS)转移,表现为出现临床症状、脑水肿、脊髓压迫、癌性脑膜炎、软脑膜疾病和/或进展性生长。有中枢神经系统转移或脊髓压迫病史的患者,如果明确接受过治疗且在研究首次给药前停用抗惊厥药和类固醇4周后临床表现稳定,则可以入组研究。
4. 具有症状的、已播散到内脏的、短期内有出现危及生命的并发症风险的晚期患者[包括有无法控制的大量渗出液(胸腔、心包、腹腔)的患者]。
6. 存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史且预期复发[包括但不局限于:自身免疫性肝炎、间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低(无须药物治疗或仅通过激素替代治疗可以控制的受试者可纳入);受试者患有无须全身治疗的皮肤病如白癜风、银屑病、脱发、I 型糖尿病或在童年期哮喘已完全缓解,成人后无须任何干预的可纳入;需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘患者则不能纳入]。
7. 进入研究前2年内曾患有其他活动性恶性肿瘤。可进行局部治疗且已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌和甲状腺乳头状癌除外。
8. 患有特发性肺纤维化病史、机化性肺炎(如闭塞性细支气管炎)、药物诱导的肺炎、需要类固醇治疗的放射性肺炎或有临床症状的活动性肺炎;或其他严重影响肺功能的中重度肺部疾病(辐射区存在放射性肺炎(纤维化)病史,但不需要类固醇激素治疗的患者可参加本研究).
9. 活动性肺结核(TB)或筛选前≤48周内有活动性肺结核感染病史的受试者,无论是否治疗.
10. 进入研究前的6个月内,出现以下情况:心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、NYHA 2级以上心功能不全以及有临床意义的室上性或室性心律失常而需要临床干预的患者。
11. 首次用药前4周内全身性使用抗生素 ≥ 7天,或在筛选期间/首次给药前出现不明原因的发热>38.5℃(经研究者判断,因肿瘤原因导致的发热可以入组)。
12. 已知异体器官移植史或异体造血干细胞移植史。
13. 首次给药前4周内参与过任何其他药物临床研究(已进入随访期的受试者以末次使用试验性药物或器械时间计算),或距离末次研究用药不超过5个半衰期。
14. 已知有精神类药物滥用或吸毒史。存在其他严重身体或精神疾病或实验室检查异常,可能增加参与研究的风险,或干扰研究结果,以及研究者认为不适合参与本研究的患者。
注:以上标准只是部分主要筛选标准,是否能够入组,以医生的判定为准。
如符合上述条件,并且愿意参加研究,可前往中山大学肿瘤防治中心门诊咨询:上午 8:00-12:00,下午13:30-17:30。
中山大学肿瘤防治中心张力教授团队 平台发布
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