新辅助化疗是部分可手术乳腺癌的个体化优选治疗和局部晚期乳腺癌的标准治疗。在临床研究中，新辅助化疗可以降期，实现从不可手术到可手术的转变，显著提高保乳率和降低保乳后再次手术的乳房切除率，同时有效地降低了腋窝清扫率，进而探索保腋窝的可行性，使得基于早期肿瘤生物信息反馈的生存获益也成为可能。

   对新辅助化疗方案的研究一直在不断进行，临床实际选择可源于提高病理完全缓解（pCR）率或降低残余肿瘤负荷（RCB）指数的方案，亦可来源于改善生存的辅助化疗方案。尽管新辅助乳腺癌协作研究（CTNeoBC）的荟萃（Meta）分析结果提示，总体人群新辅助化疗达到pCR的优势比（OR）并不能完全转化为无事件生存（EFS）和总生存（OS）的OR；但在具体的临床研究中，pCR确实已被当作远期受益的替代终点，人表皮生长因子受体2阳性（HER2﹢）乳腺癌可能是最为成功的pCR转化生存优势的类型。而在缺乏主要作用靶点的激素受体（HR）阳性、HER2阴性（HR﹢/HER2－）乳腺癌中，化疗的作用不可忽视，依然是新辅助治疗的基石，化疗方案的选择将直接影响替代终点的疗效以及后续系统治疗的决策。

   目前的共识认为，用于辅助化疗的方案均可用于新辅助化疗，许多新辅助化疗的临床证据也来自辅助化疗，同时含有蒽环类和紫杉类的方案也被作为HER2－乳腺癌新辅助化疗的推荐。笔者在此，针对目前新辅助治疗方案及其选择加以介绍，以期与全国同行进行交流、探讨。

化疗与内分泌治疗的优劣选择

    大约70%的乳腺癌患者是激素受体阳性（HR﹢），而大部分雌激素受体（ER）＞50%以及低增殖指数的肿瘤对内分泌治疗更加敏感。激素敏感型乳腺癌化疗获益较少已然成为一种公理，实验室证据进一步提示HR﹢乳腺癌细胞更容易对紫杉类产生耐药。因此，在HR﹢/人表皮生长因子受体2阴性（HER2－）乳腺癌中化疗与内分泌治疗的优选问题一直困扰临床。30年前人们就已注意到这个问题，在这期间，辅助治疗经历了加法阶段（化疗序贯内分泌治疗）、内部优化（化疗与内分泌治疗各自优化方案和疗程）以及精准化阶段（化疗加减法、内分泌延长/加强策略的获益人群探索），但在新辅助治疗中依然难以达到较好的共识水平。

     HR﹢/HER2－乳腺癌的新辅助内分泌治疗已经获得了一定的研究结果。绝经前人群的一项研究提示，在卵巢功能抑制（OFS）的基础上联合阿那曲唑较他莫西芬（TAM）有更高的临床有效率（70%对 51%，P＝0.004）；绝经后人群的研究多为小样本，荟萃（Meta）分析显示芳香化酶抑制剂（AI）的临床有效率显著优于他莫西芬[完全缓解（CR）的优势比（OR）为1.69，P＜0.001]。这些临床证据似乎已经说明了新辅助内分泌治疗的可行性，但其与新辅助化疗的比较尚缺乏确凿的证据。仅378例的Meta分析显示，在临床评估和影像评估有效率方面两种治疗方法相当，新辅助化疗显示出较高的病理完全缓解（pCR）率倾向（OR 1.99），新辅助内分泌治疗则显示了较高的保乳倾向（OR 0.65），但均未达到统计学差异，而其中仅有的一项绝经前患者的研究中，化疗对照组加用了OFS，与试验组（OFS＋AI/TAM）比较难以明确结果。NEOPAL研究尽管没有达到预设终点，但显示了AI联合CDK4/6抑制剂与化疗对比的可能性，以及在降低绝经后患者的内分泌治疗预后因子（PEPI）和副反应方面的优势。

    尽管新辅助内分泌治疗与化疗相比在临床缓解方面可能相似，但其缓解速度较慢，需要更长的时间达到稳定的血药浓度（TAM2个月、AI 2周）和更长的治疗周期（7~12个月对3 ~4个月）来达到更高的pCR率和保乳率，因而在临床疗效的监测、准确评价和患者依从性方面将对医生提出更高的要求。随着CDK4/6联合AI临床获益证据的逐渐显现和较好的副反应控制，美国临床肿瘤学会（ASCO）指南也将CDK4/6抑制剂联合AI作为绝经后基因风险评分较低患者的新辅助内分泌治疗方案选择。

化疗与内分泌治疗的联合

    新辅助化疗联合新辅助内分泌治疗是近年来HR﹢/HER2－乳腺癌研究中提示的又一选择。SWOG-8814和GEICAM9401研究很早就否定了TAM同步化疗在HR﹢患者中的应用；2011年的一项多中心Ⅲ期临床研究显示，431例患者采用TAM序贯对比同步化疗，中位随访12.3年后，两组在无疾病生存（DFS）、总生存（OS）和副反应方面均未显示出统计学差异（复发风险比 1.16，死亡风险比 1.06），但多因素分析提示随着淋巴结转移数增加，同步组显示出显著的无复发生存和OS获益，在原发灶T1对T2~4也出现了同样的趋势（复发风险比 1.32，P＝0.07）。由于该研究开展较早，没有对ER﹢提出定义，故结论强度不足以证明同步或序贯的优劣，但从中获得的线索提示肿瘤负荷大者可能会从更早开始的内分泌治疗中获益（这些患者在现代也已成为新辅助化疗的主体），而化疗与他莫西芬的交互作用是否影响最终生存可能存在争议。

    绝经前患者新辅助OFS（±TAM/AI）联合化疗也可以成为一种临床研究的治疗选择。有学者研究发现，OFS联合化疗比单纯化疗可以提高总体人群pCR率（OR 2.98），HR＋亚组在pCR率、Ki-67变化、临床反应率以及术前PEPI方面都显示了联合治疗的优势，但未达到统计学差异。对于绝经后患者，临床前研究已经证明了氟尿嘧啶类药物（节拍化疗）与阿那曲唑联用显著增强了抗肿瘤效果，比单药强2~4倍；在随机Ⅱ期的老年乳腺癌患者来曲唑＋/－节拍化疗的新辅助研究中，联合组在临床反应率方面显示出较好优势（87.7%对71.9%），残余肿瘤Ki-67和血管内皮生长因子A（VEGF-A）表达更低（均为P＜0.05）。笔者所在单位开展的Ⅱ期临床试验（NCT02769104）比较了绝经后HR﹢乳腺癌新辅助化疗[EC-T标准方案（表柔比星＋环磷酰胺＋紫杉醇）]同步或不同步AI的临床缓解率、pCR率和DFS，初步结果显示同步AI组的临床缓解率较高（OR 1.67）。

    另外，既往研究发现氟维司群通过ER水平介导的tau蛋白表达可以降低化疗耐药的发生，因此氟维司群被认为可能与紫杉、蒽环、长春碱以及氟尿嘧啶类药物均有协同作用。同样采用节拍化疗的方式联合氟维司群在HR﹢/HER2－晚期乳腺癌老年患者中取得了较好的生存数据[中位PFS期 14.98个月，中位至肿瘤进展时间（TTP） 26.94个月，中位OS期 28.65个月]。

    不同类型的内分泌治疗与新辅助化疗的同步使用取得了令人鼓舞的进展，老年患者的新辅助节拍化疗联合内分泌治疗、绝经前肿瘤负荷较大患者更早的内分泌干预联合新辅助化疗都将成为今后的新辅助研究重点和个体化的优选。

作者 | 俞星飞（浙江省肿瘤医院乳腺肿瘤外科）