如今，免疫治疗研究正在肿瘤领域遍地开花，这从美国临床肿瘤学会（ASCO）2018年会上大量免疫治疗研究结果的公布就可见一斑。一些研究进展已不再如最初那样让人兴奋，不过，KEYNOTE系列研究不在此列。KEYNOTE-042研究携帕博利珠单抗（Pembrolizumab）单药一线治疗PD-L1阳性（TPS ≥1%）EGFR-／ALK-非小细胞肺癌（NSCLC）的突破性结果入选ASCO 2018最新临床试验，KEYNOTE-407研究带着化疗联合帕博利珠单抗一线治疗晚期肺鳞癌的巨大优势进行口头报告。虽然已经明确是阳性结果，但有了免疫治疗后，生存优势到底有多大？在ASCO 2018会前早已吊足了肺癌临床工作者的胃口。

当地时间6月2日，在KEYNOTE-407研究结果公布前夕，中山大学肿瘤医院张力教授接受视频访谈，评价了KEYNOTE系列研究的重要临床意义，同时也表达了对KEYNOTE-407研究生存结果的欣喜和期待。

张力教授访谈视频

Q1：请问目前晚期肺鳞癌治疗的瓶颈是什么？

张力教授：多年来，鳞癌主要的治疗手段是化疗，特别是在不能使用抗血管生成药物的情况下，含铂两药化疗是肺鳞癌的主要治疗手段。然而，尽管有白蛋白紫杉醇这类能够提高有效率的药物，但患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）都没有明显改善。也就是说，近十多年来，肺癌特别是肺鳞癌领域一直没有太多的进展。今年，KEYNOTE-407研究将在ASCO公布，该研究对比了紫杉醇/白蛋白紫杉醇加顺铂/卡铂联合帕博利珠单抗与常规化疗在肺鳞癌一线治疗中的疗效，使客观有效率（ORR）明显改善，从35%提到了58%，接近翻了1倍， PFS和OS也已获知是阳性结果。

在KEYNOTE-407研究中，对患者没有选择地随机分组，PD-L1阴性或阳性的患者都可以入组，这对于肺鳞癌尤其是没有选择的人群，这是一项非常重要的临床实验，这项研究的公布为将来肺鳞癌一线治疗提供了一种全新的治疗选择，研究结果令人瞩目。

Q2：KEYNOTE-407研究第一次中期分析就证实化疗联合帕博利珠单抗的ORR较单纯化疗几乎增加1倍，本次公布的结果有哪些亮点？如何看待研究中OS和PFS改善和今年AACR上公布的KN189和IMPOWER150之间的关系？鳞癌和非鳞癌在未来免疫联合治疗上会有什么不同？

张力教授：今年美国癌症研究学会（AACR）公布了两项大型临床试验，主要是针对肺腺癌患者。肺腺癌患者面临的问题是如果高表达PD-L1,无论是腺癌和鳞癌，免疫治疗单药就可以解决问题，但对于那些PD-L1低表达甚至没有表达的非鳞癌患者，PD-L1免疫治疗加化疗成为标准治疗。在今年ASCO年会上，KEYNOTE-407研究再次得到阳性结果，将来NSCLC将有全新的一线治疗推荐，即无论是ORR还是OS，表达PD-L1还是不表达，化疗加PD-L1免疫治疗很可能成为标准可选推荐之一。当然对于PD-L1表达超过50%的高表达患者，单用免疫治疗很可能是另外一种选择，即不愿意进行化疗的PD-L1高表达的患者可能是一个治疗选择之一。

Q3：该研究对紫杉醇类型、PD-L1表达水平(TPS＜1%vs≥1%)和地域(东亚与其他)进行了分层分析，从这些分析结果中能得到什么启示？

张力教授：长期以来，在免疫治疗领域，大家都认为白蛋白紫杉醇可能优于常规紫杉醇，但这只是在ORR方面，PFS和OS并无太大差异，因此预计白蛋白紫杉醇或普通紫杉醇在联合免疫治疗时应该不会有太大差异。至于PFS和OS的阳性结果，估计应该最少有2~3个月的差异，这项研究的结果是值得大家期待的，将来会对肺鳞癌一线治疗产生重要影响。

KEYNOTE-407研究结果

6月3日，KEYNOTE-407研究第二次中期分析（IA2）的结果终于公布。该研究计划纳入560例患者，实际纳入559例。意向治疗分析（ITT）显示，帕博利珠单抗联合化疗组中位OS为15.9个月，而安慰剂联合化疗组为11.3个月，前者较后者显著降低了36%的事件风险[风险比（HR）0.64，95%可信区间（CI）0.49~0.85，P=0.0008]（图1）。亚组分析显示，除≥65岁组外，无论性别、ECOG PS评分0还是1、东方人群还是西方人群（东亚人群有更优的趋势）、紫杉醇或白蛋白紫杉醇以及PD-L1高表达还是低表达，帕博利珠单抗联合化疗组均一致获益（图2，图3）。

图1 IA2 OS分析

图2 IA2 关键亚组OS分析

图3 不同PD-l1 TPS组OS分析

两组的中位PFS分别为6.4个月和4.8个月（HR 0.56，95%CI 0.45~0.70,P＜0.0001）（图4）；同时，随着PD-L1表达水平的升高，免疫联合化疗组的PFS获益不断增加，TPS＜1%组为6.3个月对5.3个月，TPS 1%~49%组为7.2个月对5.2个月，TPS≥50%组为8.0个月对4.2个月。免疫联合化疗组免疫介导的不良反应和注射部位反应多于安慰剂+化疗组，但两组总的不良反应事件发生率相似。 

图4 IA2 PFS分析