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朱东亚教授团队：再灌注和细胞保护剂在缺血性卒中治疗中“互惠互利” —— 病理生理学、药理学靶点以及候选药物概述

2023-11-10作者：论坛报沐雨资讯

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Stroke & Vascular Neurology（SVN）新近上线文章“Reperfusion and cytoprotective agents are a mutually beneficial pair in ischaemic stroke therapy: an overview of pathophysiology, pharmacological targets and candidate drugs focusing on excitotoxicity and free radical”，来自南京医科大学药学院朱东亚教授团队。

在全球许多地区，卒中是第二大死亡原因，也是致残的主要原因。特别是，由于人口迅速老龄化，中国面临着卒中带来的巨大挑战。在数十年的临床试验中，尚无一种神经保护剂对主要临床终点具有可重复的效力，因为再灌注可能是神经保护剂取得临床获益的必要条件。幸运的是，溶栓和血管内血栓切除术的成功使我们进入了急性缺血性卒中（AIS）治疗的“再灌注时代”。脑细胞保护剂可预防缺血的不良影响，因此可于再灌注前“冻结”缺血半暗带，延长再灌注治疗的时间窗。由于再灌注常常导致再灌注损伤，包括出血转化、脑水肿、梗死进展和神经功能恶化，细胞保护剂将通过预防或减少再灌注损伤来提高再灌注治疗的有效性和安全性。因此，再灌注和细胞保护剂在AIS治疗中是“互惠互利”的一对。本篇综述中，作者团队概述了AIS急性期缺血或缺血/再灌注后导致半暗带内细胞死亡的关键病理生理学事件，重点聚焦兴奋性毒性和自由基。作者团队讨论了细胞保护治疗的关键药理学靶点，并评估了临床试验中细胞保护剂的最新进展，重点介绍了在缺血和再灌注级联的多个水平上进行干预的多靶点细胞保护剂。

Figure 1. Schematic representation of key mechanisms underlying ischaemic injuries after stroke. DAMPs, damage-associated molecular pattern molecules; GABA_ARs, γ-aminobutyric acid A receptor; NMDAR, N-methyl-D-aspartate receptor; nNOS, neuronal nitric oxide synthase; NO, nitric oxide; PSD-95, postsynaptic density 95; RNS, reactive nitrogen species; ROS, reactive oxygen species. (+) activation, (−) inhibition.

Figure 2. Schematic representation of key mechanisms underlying reperfusion-induced injuries after stroke. BBB, blood–brain barrier; HT, haemorrhagic transformation; I/R, ischaemia/reperfusion; RNS, reactive nitrogen species; ROS, reactive oxygen species.

Figure 3. Reperfusion and cytoprotective agents are a mutually beneficial pair for the outcomes of acute ischaemic stroke. Reperfusion not only improve the outcome of ischaemic stroke but also provides a physiological environment for cytoprotective agents to function. Cytoprotective agents extend the time window for reperfusion therapy by ‘freezing’ ischaemic penumbra when used before reperfusion, and reduce reperfusion injuries when used after reperfusion.

为研发有效的细胞保护剂，有必要深入了解缺血和缺血再灌注损伤的病理生理机制。兴奋性毒性、活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的过量产生以及神经炎症是半暗带内缺血性损伤的关键事件。对于再灌注引起的损伤，ROS和RNS、中性粒细胞浸润以及补体和血小板激活至关重要，尽管也可能涉及兴奋性毒性。许多减少缺血引起的或缺血再灌注引起的损伤和促进卒中恢复的药理学靶点已逐渐明确。值得注意的是，缺血和缺血再灌注涉及的药理学靶点并不完全相同，应优先考虑在缺血和缺血再灌注中发挥关键作用的靶标。

迄今为止，大量治疗药物已开展了临床试验，用以评估治疗AIS的疗效和安全性。尽管付出了如此巨大的努力，临床上有效的细胞保护剂的研发仍面临很大困境。由于缺血核心和半暗带中多个有害信号级联同时且顺序激活，因此，针对单一事件的治疗药物可能无效。多靶点药物可以在缺血级联的多个层面进行干预，以期实现多效性终点。依达拉奉右旋冰片（Edaravone dexborneol）可清除自由基，增强含α2/α3亚基的A型GABA受体（GABA_ARs），抑制神经炎症，更重要的是，Ⅲ期临床试验取得了阳性结果，是多靶点药物的一个很好的示例。双靶点药物ZL006-05可阻断nNOS-PSD-95，同时增强含α2亚基的GABA_ARs，目前正在进行Ⅱ期临床试验。除了细胞保护作用外，ZL006-05还具有快速抗抑郁和抗焦虑作用，有望改善AIS患者预后。无论如何，再灌注提供了一个相较于以往任何时候都更有可能为AIS提供成功细胞保护治疗的生理环境。此外，对于脑细胞保护剂来说，全身给药后穿过血脑屏障的能力是基本要求。许多药物在临床转化中的局限性往往是它们穿透血脑屏障的能力较差。鼻内或脑靶向生物材料药物制剂是突破这一限制的可能方法。

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