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结直肠癌（CRC）是消化道常见恶性肿瘤之一。在美国，2023年预计新发结直肠癌患者15.3万例[1-2]，约70%的肠癌患者在初治时或术后会出现转移[3-4]，最终发展为转移性结直肠癌（mCRC）。据统计，这部分患者的5年生存率为5%~15%[5]，亟需进一步提升生存预后。然而，常规的mCRC一、二线治疗效果不佳，有60%以上患者有三线治疗需求[6]，因此仍需继续探索mCRC后线治疗的策略。
为此，国内外研究者展开相关研究，在III期FRESCO研究[7]中，呋喹替尼在二线及以上标准化疗失败的mCRC患者中取得一定疗效与安全性，为呋喹替尼在mCRC后线治疗的应用提供依据。此后FRESCO-2研究在全球mCRC患者中进一步探索呋喹替尼的疗效，取得了与FRESCO研究一致的结局[8]。2023年11月9日，凭借FRESCO、FRESCO-2研究的结果，呋喹替尼成功获得美国食品药品监督管理局（FDA）的上市批准，用于治疗经治mCRC，成为首个成功出海的实体瘤小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。
本次，《中国医学论坛报》特邀中山大学肿瘤防治中心陈功教授，就mCRC临床实践、呋喹替尼成功出海及未来探索方向发表学术观点。
陈功 教授
主任医师，博士研究生导师
中山大学肿瘤防治中心结直肠科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、常务理事
亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）副秘书长
2015-2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）学术委员会委员
广东省抗癌协会大肠癌专委会主任委员
2019年第三届“国之名医优秀风范”获得者
CSCO结直肠癌专委会副主任委员、秘书长
CSCO结直肠癌指南专家组秘书、执笔人
中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员
欧洲肿瘤学会（ESMO）会员
陈功教授访谈视频
“不积跬步无以至千里”，从呋喹替尼在国内研发、上市到获得FDA批准用于晚期结直肠癌三线治疗，前后历经十几载，站在临床实际用药需求的角度，您认为有哪些影响和意义？
陈功教授
呋喹替尼作为mCRC三线标准治疗药物，此次获得FDA批准上市有着重要的临床意义。对于中国的临床医生，呋喹替尼在中国上市5年的时间里在一定程度上满足了中国mCRC三线治疗的需求。此次呋喹替尼获得国外药物评审机构的认可，有望能够为国内的应用提供更多的参考。与此同时，呋喹替尼在中国上市5年的临床实践用药过程中，不仅积累了大量mCRC三线治疗的真实世界数据，同时中国学者也在标准治疗的基础上进行了更多联合治疗的探索，以期进一步提高mCRC的治疗效果。这其中，部分研究也取得了较为满意的结果，进一步开拓呋喹替尼在mCRC的价值。
呋喹替尼于11月9日（北京时间）在美国获批用于治疗经治mCRC成人患者后，48小时内已经开出首张处方，11月16日已经被写进了美国国立综合癌症网络（NCCN）指南[9]。众所周知，NCCN指南是全球影响力最大的癌症诊疗指南，自引入中国以来一直被中国临床医生用以学习和参考，呋喹替尼获批并接连被写入指南，得见呋喹替尼在全球肠癌领域的应用价值。
同时，呋喹替尼的此次获批令中国医生及制药企业倍感振奋。在全球范围内，二线治疗进展后的mCRC患者用药需求亟待被满足，呋喹替尼的上市继瑞戈非尼和TAS-102之后扩展了三线治疗的用药选择，也再次向全球宣告中国自主研发的抗肿瘤药物和临床研究能够服务于全球肿瘤患者。
未来，随着临床治疗数据的积累和治疗探索，呋喹替尼的疗效和安全性将有望获得进一步探索。呋喹替尼出海后也将进一步积累全球不同人群的治疗数据，为探索mCRC治疗方案提供更多契机，并且有望能够促进国际合作和交流，汇聚全球学者共同推动科研和药物创新的发展。
您作为消化道领域的专家，在结直肠癌诊疗中积累了大量临床经验，可否请您谈谈呋喹替尼上市5年来，您在临床用药的实际感受?
陈功教授
对于临床医生而言，既往的临床研究数据是指导临床实践的关键，FRESCO和全球FRESCO-2研究均证实，呋喹替尼能带给mCRC患者一致的生存获益，两项研究的结果为呋喹替尼的临床应用提供了充分的依据。
目前，mCRC三线治疗的药物有呋喹替尼、瑞戈非尼和TAS-102，三个药物的疗效与安全性数据相似，临床医生在选择时也需要考虑患者的不同情况。例如mCRC患者中70%会存在肝转移[8]，在FRESCO研究肝转移亚组中提示呋喹替尼能够带来生存期延长的获益[10]，这一数据对临床用药有一定的启示意义。
患者既往治疗也是临床中需要考虑的因素之一。值得一提的是，FRESCO-2研究中有部分患者曾接受过瑞戈非尼和TAS-102治疗，在呋喹替尼的治疗下也取得了较为满意的效果[8]。
对于晚期的mCRC患者而言，在经过一线、二线的治疗之后，患者一般都面临着较为沉重的经济压力，这是临床实践中不可忽视的问题。呋喹替尼于2019年进入医保，相对具有较好的成本-效益比，可以在一定程度上平衡患者的疗效诉求和经济压力。
此外，呋喹替尼作为口服药物亦考虑了患者用药的便利性。呋喹替尼的标准剂量为5mg qd，但和黄医药不仅开发了5mg规格的胶囊，同样还有1mg的小规格，这方便了临床的个体化管理，对于一些不耐受的患者可以根据情况更加灵活地选择剂量，助力患者提升生活质量。
由于缺乏头对头研究对比，无法直接对比三线不同药物的疗效，根据现有的研究数据，您认为站在前线与后线治疗的关键点上的三线治疗应如何决策?
陈功教授
从严格意义上来说，目前没有头对头研究对比三线不同药物的疗效。就目前公布的Ⅲ期研究结果来看，呋喹替尼显著改善了mPFS（3.71个月 vs 1.84个月）和mOS（9.3个月 vs 6.6个月），降低疾病进展风险达74%，降低死亡风险达35%。未来如果有研究开展头对头对比，或能提供更多的参考依据。
尽管如此，FRESCO-2研究仍然为临床提供了许多有价值的参考[8]。比如，对于作用机制相同的两种药物，指南中指出可以在患者不耐受的情况下换药，但通常不建议交替使用。然而FRESCO-2研究中有部分患者曾接受过瑞戈非尼和TAS-102治疗，也为同类药物的序贯应用提供了一定依据。
在选择mCRC三线治疗的药物时，也需要考虑前线治疗的情况，如果患者在一、二线中能够从贝伐珠单抗获得长期获益，在后线治疗中仍可考虑同一机制的药物治疗；但如果一、二线贝伐珠单抗很快耐药，则在三线治疗中可考虑小分子TKI。
此外，呋喹替尼联合信迪利单抗的“幸福组合”治疗方案在相关研究的肝转移患者中获得了一定疗效[11]，这或提示了在为患者选择后线治疗药物时，以呋喹替尼为基础的靶免联合治疗有望成为mCRC合并肝转移患者治疗方案的选择之一。
您作为消化道领域的中青年专家，是未来临床研究开展的中坚力量，您如何在临床实践过程中建立科研思维，以及如何看待消化道领域未来的研究热点和方向?
陈功教授
首先，开展转化与临床研究要立足临床实际诊疗需求，以患者为中心、以临床为导向。例如对于肝转移患者的靶免联合治疗，从FRESCO系列研究中可以发现呋喹替尼在肝转移患者中的效果，临床研究者就可以以此为契机，探索呋喹替尼联合PD-1单抗在mCRC肝转移患者中的疗效。其次，mCRC一线标准治疗中的靶向治疗选择有限，呋喹替尼作为高选择性口服VEGFR-1/2/3抑制剂，对于存在贝伐珠单抗禁忌证的患者或可尝试应用呋喹替尼为基础的一线治疗方案。此外，调节MSS型mCRC免疫微环境也是目前的研究热点，有研究显示放化疗能够改善MSS型mCRC免疫微环境，未来或可进一步尝试放疗联合小分子口服TKI。这些临床问题是科研创新的源泉，因此需要善于发现临床问题并进行探索和解决。
参考文献：
[1] Siegel RL, et al. CA Cancer J Clin. 2023; 73(3):233-254.
[2] National Cancer Institute. (accessed May 2023)
[3] Atreya CE, Yaeger R, Chu E. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2017;37:246-256.
[4] Vatandoust S, et al. World J Gastroenterol. 2015;21(41):11767-76.
[5] Bonney GK, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2021, S2468-1253(21)00219-3.
[6] Tampellini M, et al. Clin Colorectal Cancer. 2017;16(4):372-376.
[7] Li J, et al. JAMA. 2018 Jun 26; 319(24):2486-96.
[8] Dasari A, et al. Annals of Oncology. 2022;33:S1391-S1392
[9] Colon Cancer, NCCN Guidelines Version 4, 2023.
[10] Qin SK, et al. 2019 CSCO Oral presentation.
[11] Wang F, et al. Cell Rep Med. 2021 Aug 27;2(9):100383.
本资料由和黄医药提供支持。
本资料旨在促进医药信息的沟通和交流，而非广告宣传。
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