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对于一线治疗进展的晚期胃癌患者而言，二线治疗依然是以化疗为主，但临床疗效欠佳，无进展生存期（PFS）仅2-3个月。在此背景下，抗血管生成药物的出现丰富了该类患者的治疗选择，此后，随着实践经验不断积累，抗血管药物又被纳入《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》二线治疗推荐，地位也得到进一步稳固。就在今年，肝癌领域CARES-310研究登顶Lancet主刊，力证阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗协同治疗机制的可行性，并且助力CARES-310研究成为肝癌治疗领域目前全球唯一成功的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合免疫检查点抑制剂的III期临床研究。
那么聚焦胃癌领域，阿帕替尼联合免疫±化疗这种模式是否可行？下面分享北京友谊医院邓薇教授所开展的阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗及替吉奥二线治疗晚期胃癌患者研究中的精彩长期生存的病例，患者二线治疗PFS已达17个月，总生存期（OS）超27个月，生存获益显著。详细资料如下：
病例分享医生：
北京友谊医院
邓薇教授
病例点评专家：
中国医学科学院肿瘤医院
杨林教授
邓薇 教授
北京友谊医院国家消化疾病中心普外分中心化疗病区
副主任医师、副教授、硕士生导师
毕业于北京大学医学部，获肿瘤内科博士
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胆系肿瘤专家委员会委员
中国抗癌协会(CACA)大肠癌专委会青年委员会委员
北京医师协会肿瘤专业专家委员会青年委员会委员
北京医师协会结直肠疾病专科医师分会理事会理事
《肿瘤综合治疗电子杂志》编委
独立主持课题有国家自然科学基金、北京市自然基金等
以第一和通讯作者发表SCI论文20余篇
基本情况
男，67岁。
主诉：“反酸、嗳气6月余，呕吐2天；”于2019-6-3入院。
既往史：胃癌，姑息化疗术后。
辅助检查
查体：ECOG 0分，心肺、腹部（-）。
实验室检查：肿瘤标志物（2019-06-04）：CEA、CA199、CA125、CA724均正常。
胃镜（外院2019-1-3）：胃底粘液池大量食物。胃角、胃窦、幽门正常结构消失，可见环周溃疡，形状不规则，污苔，胃腔狭窄，胃镜通过有阻力。十二指肠乳头区未见明显异常。诊断：胃溃疡性质待定，胃潴留，反流性食管炎。
病理：（胃窦）腺癌。
病理结果
外院胸腹盆增强CT(2019-1)示：胃窦癌伴幽门不全梗阻，侵犯胰头；肝门区、胃窦周围多发淋巴结，不除外转移。
NGS 二代测序：MSS、TMB 15 Muts/Mb；CCND1扩增，ATR exon32 c.5536C>T,p.R1846X。
免疫组化：PD-L1(-)、 HER2(-)。
一线治疗
外院予空肠营养管置入术，胃肠减压。2019-3-12至2019-5-16 外院行4周期姑息化疗：紫杉醇+奥沙利铂。化疗后曾出现IV度骨髓抑制。4周期后评效PD。
疗效评估
PET-CT（2019.6.3）显示空肠营养管置入术后：1、初始及延迟扫描胃窦部胃壁增厚，胃腔狭窄，局部与胰腺体部关系密切，FDG代谢增高，结合病史及病理结果，首先考虑胃窦部恶性病变（胃癌）；2、腹主动脉旁及肠系膜区小淋巴结，见FDG代谢异常增高，建议密切随诊。
PET-CT结果
诊断
胃窦腺癌，侵犯胰头（cT4bN3M0 IVA期）；腹腔淋巴结转移；幽门梗阻；胃潴留。
手术治疗
2019-6-4 行腹腔镜胃空肠吻合术
全麻下行腹腔镜探查：术中见胃窦癌侵出胃壁，侵犯胰腺及肝十二指肠韧带，腹盆腔广泛转移；考虑肿瘤晚期合并幽门梗阻，遂进行胃空肠吻合术。
术后诊断：胃窦腺癌，胰腺受侵（cT4bN3M1 IV期）；不全性幽门梗阻；腹盆腔广泛转移。
术后治疗
2019-7-4至今，阿帕替尼+卡瑞利珠单抗+替吉奥，共23周期。治疗后2月曾出现转氨酶升高，ALT 110U/L, AST 140U/L。予保肝治疗、强的松口服20天，肝功正常。
疗效评估
影像学：
2019-07-03 治疗前
2019-12-09 6周期后
2020-04-03 12周期后
6周期后（2019-12-09）：胃术后状态改变，大致同前；腹腔见多发小淋巴结影，较前稍减少，部分略减小。
12周期后（2020-04-03）：胃术后状态改变，残胃窦壁明显增厚。
16周期后（2020-07-17）：胃术后状态改变，残胃窦幽门壁增厚，大致同前。
20周期后（2020-10-09）：胃术后状态改变，残胃窦幽门壁增厚，大致同前；
胃窦前方软组织密度影，性质待定。
肿瘤标志物：
二次检查
2020-11-25，患者出现上腹痛，进食减少。
胃镜：贲门直下可见环周1/2肿物，病变延伸至吻合口，中央凹陷，粘膜粗糙，覆白苔，有自发性出血，周围成结节状增生，于肿物处活检3块，质脆，弹性差，吻合口可见一半球形息肉样隆起，大小约0.8*0.6cm，表面粘膜充血，活检2块，质脆，弹性差。
病理：贲门直下低分化腺癌；吻合口慢性炎症。
胃镜检查结果
腹盆CT平扫+增强（2020-11-30）：胃窦术后，胃空肠吻合，残胃窦幽门壁增厚，大致同前；胃窦前方软组织密度影，大致同前；
实验室检查：CA125：81.5ng/mL；CA199：46.4ng/mL
总结
本次分享的是一例胃窦腺癌合并胰头侵犯（cT4bN3M0 IVA期）患者，予空肠营养管置入，胃肠减压术后，应用紫杉醇+奥沙利铂行4周期姑息化疗，治疗期间曾出现IV度骨髓抑制，疗效评估为PD，PFS仅3个月。此后，患者行胃空肠吻合术后，二线治疗采用阿帕替尼+卡瑞利珠单抗+替吉奥方案，共23周期，病情持续稳定，安全可耐受。目前患者ECOG 0分，二线治疗PFS已17个月，OS超27个月。
杨林 教授
主任医师、医学博士、博士研究生导师
国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心
/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院
中国抗癌协会康复会学术指导委员会委员
中国老年肿瘤学会分子靶向分委会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会结直肠病分会常委
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会副主任委员
研究方向：消化系统恶性肿瘤的内科治疗及新药临床研究
胃癌疾病负担沉重 治疗亟待优化提升
我国作为胃癌高发国家，每年新发患者约45.6万，占比全球近半数。2020年最新数据显示，我国胃癌发病率、死亡率均位居第三，疾病负担无比沉重。更遗憾的是，由于胃癌患者症状隐匿，首诊晚期比例高，且治疗选择匮乏，尤其是对于一线治疗耐药后开展二线治疗的患者，如何优化治疗方案来提升生存获益更是值得深入思考的问题。
靶免化联合前景广阔 有望革新晚期治疗格局
目前以化疗为基础的二线治疗方案疗效欠佳，PFS仅2-3个月。在此基础上，RAINBOW研究的结果证实了雷莫芦单抗联合化疗可为患者带来进一步获益提升，PFS达4个月以上，打开了晚期胃癌靶向治疗的大门，但仍难以令人满意。在此基础上，免疫联合抗血管生成药物的出现为广大胃癌患者带来了希望的曙光。越来越多的研究证实，靶向抗血管生成药物可通过抑制肿瘤血管生成、改变肿瘤微环境以提高免疫治疗的抗瘤活性，联合免疫治疗的应用前景十分广阔。邓薇教授本次带来的病例也表明阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗与替吉奥二线治疗晚期胃癌OS可超过27个月，不仅为晚期胃癌患者带来全新治疗选择，更为晚期胃癌二线治疗模式提供了积极启示。
PFS达17个月 OS超27个月 期待靶免化联合再绽光彩
本次分享的患者为晚期胃癌合并淋巴结转移，疾病状态不佳，一线化疗后发生明显进展，二线治疗入组阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗加化疗晚期不可切除或转移复发的胃癌的临床研究，治疗后患者均取得明显疗效且病情稳定，PFS达17个月，期间未发生明显不良反应。初步研究结果显示靶向抗血管生成药物联合免疫+化疗具有一定疗效，为患者带来较长的疾病控制与生存获益。去年3月，本临床研究成果也是在线发表于Cancer Immunology，lmmunotherapy 杂志，为靶免化联合在晚期胃癌领域的应用再添新循证。
此外，ESMO 2023将于今年10月召开，届时胃癌领域全球首个围术期抗血管靶向联合免疫加化疗的III期临床研究、由上海交通大学附属瑞金医院朱正纲教授作为Leading PI的Ahead G208研究将重磅公布研究数据，期待其闪亮登场，造福更多晚期胃癌人群。
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