脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是脑小血管病重要的影像学表现之一，其在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）上表现为小的（≤10mm）、低信号、圆形或卵圆形病变。近年来，随着新的MRI序列的出现和抗血栓药物的广泛应用，CMBs的检出率逐渐提高。越来越多的研究表明CMBs在卒中、痴呆、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）以及抑郁症等疾病中具有重要的意义，并在一定程度上可以预测出血转化的风险。因此，在同时具有CMBs和显著抗栓指征的患者中，如何权衡出血风险和抗栓治疗适应证之间利与弊成为临床医生决策的重中之重。本文对CMBs的定义、影像学表现、危险因素、抗栓治疗现状等进行综述，为CMBs的预防及临床决策提供参考。

一、CMBs的定义及影像学表现

CMBs被定义为在T2加权梯度回波（gradient echo，GRE）或磁敏感性加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）上表现为位于大脑皮质灰质和/或深部灰质呈现出直径为2-5mm，最大可达10mm的圆形或卵圆形的低信号。此外，在病理上，其常由于毛细血管或小动脉受损导致血管壁脆弱，引起含铁血黄素外渗且被脑实质周围的巨噬细胞所包含，并常伴有β-淀粉样蛋白色素沉着和周围的炎症。近年来，不同于Greenberg标准，Wardlaw等推荐了影像学诊断CMBs的标准：①GRE T2*加权MRI呈黑色均匀低信号；②圆形或椭圆形的；③在T2加权MRI显示“开花效应”；④至少一半被脑实质包围；⑤T1或T2加权序列上无高信号；⑥除外钙化、横断面可见的正常血管以及其他原因造成的铁沉积。

随着研究的深入，对CMBs进行较一致的评估对于增强研究之间的可比性来说至关重要。目前较常用的两种评估量表是CMBs观测量表（brain observer microbleed scale，BOMBS）和CMBs解剖评估量表（microbleed anatomical rating scale，MARS）。其中，BOMBS包量表主要是根据影像学表现判断CMBs的“确定性”与“不确定性”，同时评估了CMBs的直径（＜5mm，与5-10mm）以及CMBs的位置。MARS量表根据解剖位置将CMBs分为脑叶、深部及幕下三类，并且评估了每个解剖区域CMBs的个数。两个量表之间有相同又有不同之处，两者相结合对CMBs的临床评估及研究具有重要意义。

二、CMBs的危险因素

1. 年龄

年龄的增长是导致CMBs的独立危险因素。有研究表明，脑叶CMBs与年龄较大显著相关。多发性CMBs的患病率也随着年龄的增长而显著增加。其具体机制可能在于随着年龄的增长，动脉粥样硬化的风险逐渐升高，毛细血管或小动脉受损导致含铁血黄素外渗而易引发CMBs。

2. 血压

越来越多的研究表明高血压是CMBs最明确且最重要的可干预危险因素。Lyu等的一项研究发现收缩压和舒张压是都CMBs的独立危险因素，且CMBs严重程度和高血压分级显著相关。高血压引起CMBs的机制可能是在长期高压状态下小动脉壁尤其是深穿支动脉发生粥样硬化和玻璃样变，使小血管壁变得脆弱易破裂，进一步引起血-脑脊液屏障（blood-cerebrospinal fluid barrier，BCFB）破坏导致血液外渗。此外，随着对高血压与CMBs关系研究的深入，研究发现血压变异性而非平均血压与微出血相关。Liu等在对500例CMBs患者的随访研究中发现，收缩压变异性是深部和幕下CMBs进展的独立危险因素，而舒张压变异性与深部CMBs发展独立相关。因此，积极控制血压变异性对预防CMBs的发生及发展至关重要。

3. 血糖

高血糖是动脉粥样硬化的危险因素，小动脉粥样硬化使小动脉内皮细胞变得脆弱，增加了血管渗漏和破裂的风险，进而导致CMBs形成。早在2014年Woerdeman等研究发现在1型糖尿病患者增殖性糖尿病视网膜病变患者中，CMBs发生率较高。之后Thorn等研究表明脑小血管病在1型糖尿病患者中比健康对照组更常见，其影像学特征CMBs为数最多，且与高血压独立相关。究其原因可能是由于糖尿病引起的广泛性微血管病病理机制与CMBs病理机制之间有一定的联系。

4. 血脂及他汀治疗

低脂水平是CMBs的一个危险因素，一项涉及4024例神经系统正常的日本受试者的横断面研究表明，低血清总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇水平与深部CMBs密切相关。尽管他汀类药物在缺血性卒中的预防及治疗中至关重要，但最近的一项荟萃分析研究了他汀类药物的使用和CMBs的发展之间的关系，结果显示，他汀类药物治疗似乎与总体CMBs发生率无关，但可能增加脑叶CMBs形成的风险，而这一提示仍需进一步研究。

5. 脑白质疏松

脑白质疏松与CMBs都属于脑小血管病重要的影像学表现，研究表明脑白质疏松对CMBs的发生率具有显著影响。Zhang等在对696例急性缺血性脑卒中患者评估CMBs的数量和位置以及白质疏松症的严重程度中的研究中发现，CMBs的数量与脑白质疏松的严重程度有显著相关性，其原因可能在于CMBs反映了弥漫性脑病理变化。

6. 肾功能减退及透析

CMBs多见于慢行肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）患者，随着CKD分期的进展，CMBs的患病率逐渐提高。BCFB的破坏在CKD中CMBs的发生中所起的作用，其中，肾脏特异性病理生理紊乱，如氧化应激、慢性炎症、内皮功能障碍、血管钙化、贫血、肠道生态失调和尿毒症毒素是重要的递质。

近年来，接受透析治疗患者的CMBs引起了人们的广泛关注，在Qian等的一项关于透析与CMBs的研究中发现，深部CMBs与透析时间长短显著相关，但与透析方式无明显相关性。此外，CMBs的存在是无卒中病史患者进行血液透析发生脑出血的独立且强的预测因素。总体而言，肾功能可以作为脑血管事件的潜在预测因子，同时未来需要更多的研究来明确延缓肾功能减退是否可以防止CMBs的发生和进展，以及密切监测伴有CMBs的透析患者未来是否发生脑血管事件。

7. APOEε4基因

载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因型是发生脑淀粉样血管病相关出血的危险因素。最近一项关于CMBs的全基因组关联分析表明APOEε4基因是CMBs的独立遗传危险因素。在一项观察APOE基因型与CMBs的空间分布的研究发现，CMBs在一般人群中的分布受APOE基因型的影响，ε4基因型携带者的脑叶CMBs发生率高于ε3基因型携带者。其机制在于APOEε4基因的存在可能增加脑组织，尤其是脑叶淀粉样蛋白的负荷。

8. 2019冠状病毒病及机械通气/体外膜氧合

2019冠状病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）是由冠状病毒SARS-CoV-2引起的流行性疾病。低氧缺血性损伤和抗SARS-CoV-2病毒诱导的超免疫反应使其神经影像学上表现为弥漫性白质脑病和广泛的CMBs。其中，白质CMBs是COVID-19相关脑病患者常见的神经影像学异常，白质CMBs为小、双侧、对称分布、低信号强度的圆形病灶，主要位于皮质白质和胼胝体附近。

在需要机械通气和/或体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）的呼吸衰竭危重患者中，CMBs的报道越来越多。在一项包含48例接受机械通气/ECMO的患者的研究中，有15例（31.3％）患者SWI存在异常。在另一项研究中，60％的患者在应用ECMO后存在CMBs，脑叶CMBs（80％）发生率高于深部CMBs（60％），且40％的患者同时存在两种类型。由此可见，CMBs在接受ECMO患者中普遍存在。截止到目前为止，这些CMBs的病因尚不清楚，可能与机械通气、长时间呼吸衰竭和低氧血症有关，因此，有必要进一步系统研究神经损伤和COVID-19患者的CMBs模式以及进一步探究接受机械通气/ECMO患者的长期预后。

三、CMBs与抗栓治疗

1. CMBs与抗血小板治疗

抗血小板治疗在缺血性卒中（ischemic stroke，IS）的治疗及二级预防上都起着重中之重的作用，然而长期口服抗血小板药物在一定程度上可能增加CMBs风险甚至引起症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）。

先前评估抗血小板治疗与CMBs关系的研究表明，抗血小板治疗可能增加IS患者发生CMBs的风险，尤其是脑叶CMBs。相比于单独应用阿司匹林治疗，阿司匹林-氯吡格雷双联治疗并没有增加IS患者CMBs的数量。

对于存在CMBs的IS/短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者而言，使用抗血小板药物可显著增加后续脑出血的风险，多发性CMBs的IS/TIA患者比单发CMBs未来发生脑出血的风险更高。此外，一项对高危TIA或轻型IS患者的应用阿司匹林-氯吡格雷联合治疗或阿司匹林单独治疗组的CMBs和随后的脑出血数量进行比较的研究发现，阿司匹林一氯吡格雷联合治疗并不比阿司匹林单独治疗增加脑出血的风险。然而，随着进一步研究，发现在使用抗血小板药物的患者中，IS的风险也随着CMBs负担的增加而增加。尽管如此，在抗血小板治疗前具有5个或更多CMBs的IS中患者抗血小板治疗后的CMBs数量显著增加，相对于IS更易发生出血性卒中，且比IS患者更严重，这表明CMBs数量增加与出血性卒中之间的相关性具有更高的临床影响。因此，在≥5个CMBs的患者中，在IS/TIA后一年内建议使用抗血小板药物，但并不能规避脑出血的风险。

关于存在CMBs的IS患者抗血小板治疗功能预后的研究表明，无论有无CMBs，抗血小板治疗并不影响治疗后3个月mRS评分，但CMBs的存在的确与轻型IS患者预后不良独立相关。一项对存在CMBs轻型IS抗血小板治疗对临床结局的影响的研究发现，联合西洛他唑和阿司匹林治疗与单独服用阿司匹林相比，并没有没有改变疗效和安全性结局率。

2. CMBs与抗凝治疗

抗凝治疗是降低或避免患者发生IS或血栓栓塞的重要手段之一，但抗凝治疗也增加了CMBs发生的风险。一项纳入47项研究共25245例参与者的荟萃分析表明，抗凝药物的使用与CMBs的高发生率相关，并且与脑叶CMBs的增加有关，但与深部/幕下CMBs无关。进一步研究显示华法林与CMBs患病率增加相关，但新型口服抗凝药物（novel oral anticoagulants，NOACs）与CMBs患病率无关。

有研究发现，在缺血性卒中或短暂性缺血性发作后进行心房颤动（房颤）抗凝的患者中，CMBs的存在与slCH风险独立相关。因此，CMBs能够在一定程度上预测未来的颅内出血（intracranial hemorrhage，ICH），可能指导房颤的抗凝决策。在房颤患者中，磁共振成像上≥5个的CMBs与华法林相关ICH风险增加相关。一项纳入237例使用华法林抗凝的房颤患者的研究中，与无CMBs的患者相比，有CMBs的患者ICH的比例较高。虽然在0-4 CMBs的患者中，ICH的发生率低于IS，但在CMBs≥5个的患者中，ICH的发生率较高，这表明多发性CMBs的存在可能与ICH的发生率高于缺血性卒中相关。在预测ICH方面，CMBs计数比HAS-BLED和CHA2DS2-VASc评分更敏感。然而，由于CMBs患者也具有的血栓栓塞风险，因此不应因其存在ICH风险而排除抗凝治疗，对房颤患者的CMBs进行评估可能有助于鉴别出抗凝治疗相关ICH风险较高的患者，CMBs≥5个的患者可能受益于低出血风险的替代治疗方案。

已有研究表明，NOACs是一种更安全的替代治疗方案，其脑出血风险低于华法林。欧洲心律协会在2021版《非维生素K拮抗剂口服抗凝药物在房颤患者中的应用指南》中指出NOACs是房颤患者预防卒中的首选抗凝药物。在COVID-19持续存在的今天，与华法林相比，NOACs因无需持续监测国际标准化比值而具有一定的优势，并且能在一定程度上避免因感染COVID-19而出现严重并发症。然而，NOACs相关ICH在CMBs患者中的风险仍不清楚。在一项描述了89例抗凝相关ICH患者的多中心队列研究中，CMBs患病率为51％，其中维生素K拮抗剂相关ICH为52％，NOACs相关ICH为48％，且NOACs相关ICH患者中位CMBs计数较低。因此。在CMBs评估纳入抗凝治疗临床应用之前，还需要进行更大样本量的进一步研究。

3. CMBs与溶栓治疗

在缺血性卒中发病4.5-6h内行静脉溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）治疗是实现再灌注的重要措施。一项纳入131例符合IVT标准的急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者的多中心随机对照试验发现，11％的患者在IVT后36 h内发生新的CMBs，且IVT与多发CMBs（≥5个）及混合分布的CMBs显著相关。

一般人群中，IVT治疗AIS中后发生ICH的风险已被证实。由于AIS溶栓的时间窗限制，一部分在接受IVT治疗前并没有接受MRI检查的患者的CMBs负担是未知的，且目前IVT治疗前存在的CMBs与卒中溶栓相关的风险仍存在争议。先前的一项荟萃分析表明，CMBs的存在与IVT后早期sICH的风险增加无显著相关性，但CMBs的存在增加了IVT后3个月slCH和不良预后的风险。随着研究的进一步深入，越来越多的研究表明CMBs的存在，特别是高CMBs负担（＞10个）与溶栓治疗后3-6个月sICH和不良预后的发生率增加相关。尽管如此，近期有研究发现，在接受阿替普酶治疗后，CMBs与90d功能预后无显著相关性，阿替普酶并没有降低伴有一个或多个CMBs的急性缺血性卒中患者的治疗效果，反而接受阿替普酶治疗的的患者有更好的功能预后。另有研究发现，即使CMBs的存在增加ICH发生的风险，但ICH的总体发生率很低。因此，根据现有证据，仅基于CMBs存在而排除合格的溶栓治疗患者是不合理的。CMBs的存在不应成为AIS患者溶栓治疗的禁忌证，但对于CMBs＞10个的符合IVT治疗适应证的患者，应谨慎对待。临床决定应该根据具体情况进行权衡，还需要更多的研究来评估CMBs的患者抗栓治疗的获益一风险情况。

四、小结

CMBs是微血管病变的重要标志物，研究发现CMBs与卒中后认知障碍、复发性IS及ICH等密切相关，可影响患者的预后及生活质量。及早识别和控制CMBs的危险因素有助于预防CMBs的发生与发展。现有的研究表明，一方面抗栓治疗可增加CMBs的发生率，另一方面存在多发CMBs的患者进行抗栓治疗可提高未来发生ICH的可能性。因此，CMBs在一定程度上可以预测未来脑血管事件的发展及预后，并可能影响抗栓治疗策略。临床医生在控制CMBs危险因素的同时，也应谨慎评估CMBs以权衡抗栓治疗的利与弊。然而，目前还没有找到相关生物学标志物用于早期识别CMBs。此外，CMBs相关ICH的风险是否取决于CMBs的数量、位置以及抗栓药物的种类尚未明确，还需要进一步通过大量前瞻性和随机临床试验进行研究。

来源：脑与神经疾病杂志 2022年8月第30卷第4期