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柳叶 程忻 复旦大学附属华山医院神经内科 血管组
1995年NINDS研究使tPA静脉溶栓批准用于急性缺血性卒中发病3小时内的患者1,2008年ECASS 3研究将静脉溶栓时间窗从3小时拓宽到了4.5小时2,2018年5月欧洲卒中会议上公布了发病4.5-9小时或醒后发现症状且有影像学错配的急性缺血性卒中静脉溶栓研究ECASS-4 EXTEND,可惜总计119例的样本量没有看到tPA在这类患者中的获益,受人期待的姐妹研究EXTEND(Extending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits)于2018年10月20日在世界卒中大会发布结果。
此项试验旨在明确经CT或MR灌注成像的筛选下,是否有机会将静脉tPA溶栓时间延长至4.5-9小时以及醒后卒中(发病时间计为最后正常时间至醒来发现症状的中点时间)患者。
这是一项III期、多中心、双盲、分层、安慰剂对照、经影像筛选的tPA(0.9mg/kg)与安慰剂对照的静脉溶栓研究。入组的临床要求包括:年龄>18岁,NIHSS评分在4-26分之间,发病前mRS在0-1分,不行血管内取栓。入组的影像学要求包括:CT或MR灌注成像经RAPID软件分析之后满足以下错配条件:1)低灌注区体积/梗死核心体积>1.2;2)低灌注体积-梗死核心体积>10ml;3)梗死核心体积≤70ml。入组的患者按照发病时间分为:4.5-6小时组,>6-9小时组,以及醒后卒中3组,计划入组310例。由于今年5月欧洲卒中会议上公布的WAKE UP试验的阳性结果,EXTEND在2018年6月被提前终止,实际入组了225例患者。
两组在年龄、性别、NIHSS评分等方面都匹配。其中大部分患者为醒后卒中,在两组均占65%,平均发病到治疗时间达到7小时以上,并且在两组中都有相当大比例的大血管闭塞患者(70%左右)。
图1. 两组基线数据
主要终点为90天mRS 0-1分比例,tPA组和安慰剂组分别为35%和30%,经年龄、NIHSS评分等调整后,RR 1.44 (95% CI:1.01,2.06,P=0.04)。次要终点显示不论在mRS 0-2分比例、mRS 位移分析、早期神经功能评分改善、再灌注率和再通率,tPA组都明显优于对照组。
图2. 主要终点
图3. 次要终点
安全性终点主要包括90天死亡率和36小时症状性颅内出血发生率,tPA组仅在数字上有所增加,而未达到统计学意义。
图4. 安全性终点
看到EXTEND擦着边界的阳性结果,笔者不禁产生了疑问,该试验中65%的患者为醒后卒中,基线梗死核心体积平均2-4ml,这又让笔者联想起同样在欧洲卒中会议上公布结果的WAKE UP研究3,同样是非常小的梗死核心体积。由此推测,这些醒后卒中患者很可能还是“时间窗”内的患者,虽然EXTEND和WAKE UP研究采用了不同的影像筛选策略(灌注成像 vs. DWI -FLAIR不匹配),但说明了同样的问题,即部分醒后卒中患者尽管是醒后发现症状,但其实可能是醒来刹那发生的卒中,小的梗死核心伴有明显的缺血半暗带,可以从tPA静脉溶栓中获益。EXTEND研究中明确起病时间的,发病4.5-9小时的患者每组仅40例,看看是否可能与ECASS-4 EXTEND相似的患者合并分析。静脉溶栓4.5-9小时时间窗的循证证据还有待于更多研究以明确。
(*图片引自Ma教授的大会报告)
参考文献:
N Engl J Med. 1995 Dec 14;333(24):1581-7.
N Engl J Med. 2008 Sep 25;359(13):1317-29.
N Engl J Med. 2018 Aug 16;379(7):611-622.
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