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JASN: 一种新的APOL1变异相关肾病模型

2024-06-04作者：壹声资讯

非原创

携带APOL1-G1变异等位基因的个体，其患肾脏衰竭、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）和艾滋病相关肾病（HIVAN）的风险显著增加。尽管APOL1相关肾脏疾病机制的研究中已经使用过多种动物模型，但由于无法很好地模拟人类APOL1相关肾脏疾病，因此APOL1高风险变异对肾小球细胞造成损害的分子机制尚未完全理解。

2024年3月份来自美国国立研究院的Yoshida团队建立了可能最具相关性的小鼠模型BAC/APOL1小鼠来研究分子途径，并以“Single-Cell Transcriptional Signatures of Glomerular Disease in Transgenic Mice with APOL1 Variants”为题发表在 Journal of American Society of Nephrology杂志上。

首先作者使用BAC/APOL1（人类APOL1基因位点转基因）小鼠与HIV相关性肾病模型（HIVAN Tg26）小鼠杂交。与APOL1-G0小鼠相比，APOL1-G1小鼠蛋白尿与足细胞的丢失更加显著。作者通过给予BAC/APOL1小鼠干扰素-γ来诱导急性肾小球损伤。与APOL1-G0小鼠相比，APOL1-G1小鼠出现蛋白尿的时间明显提前。结合上述结果，APOL1的变异可以加重肾小球的损伤。(图1)

图1 APOL1变异模型建立

为了探究APOL1-G1小鼠中肾小球损伤机制，研究者从APOL1-G0和APOL1-G1小鼠的肾小球转录组入手分析，发现APOL1的变异影响了核糖体相关基因的表达，同时在两种损伤模型的肾小球组织单核细胞RNA测序的结果中均发现IFN-γ是发病上游的调节因子，且两种模型中肾小球损伤相关的mTOR和EIF2通路均被激活，进一步证实了两种模型的可靠性。研究者还将小鼠模型和人类肾小球疾病的转录组数据进行了比较，发现APOL1-G1 HIVAN模型具有与人类FSGS肾小球相似的转录组特征。（图2）

图2 APOL1变异HIVAN模型模拟人类FSGS

研究者接下来探究了在发病过程中除足细胞外的细胞类型在疾病中发挥的作用。作者利用单核RNA-seq数据，进行了细胞间相互作用分析，描述了不同细胞类型之间可能出现的异常调节相互作用。（图3）

图3 APOL1变异的肾小球损伤模型中细胞互作图景

最后作者讨论了转录因子在肾脏疾病中的作用。作者对两种模型中的足细胞和内皮细胞中下调的差异基因进行了研究并确定了四个下调转录因子，包括Zbtb16、Col4a3bp、Ralgapa2和Tshz2。最近有报道称Zbtb16是依赖糖皮质激素的足细胞保护性转录因子，这可能表明了APOL1-G1的转基因小鼠肾病的糖皮质激素抵抗，可能发生在这两种细胞类型中。（图4）

图4 保护性转录因子Zbtb16在APOL1变异的肾小球损伤模型中下调

文章结论与展望

综上，研究者建立了一种与APOL1变异相关肾病最具相似性的小鼠模型，并且在两种肾脏损伤模型中证实了APOL1的致病性，同时其对该模型深入分析，为我们描绘了该疾病模型的分子特征，也就是提供了深入了解APOL1相关肾病的重要工具和研究手段。随着遗传性肾病领域的关注度不断提高，相信在不久的将来，我们能够找到更有效的防治方法，为患者带来更好的生活质量和预后。此外，这一研究也为我们探讨其他遗传性疾病的发病机制提供了有益借鉴，有望推动相关领域的研究取得更多突破。

来源：KidneyCode

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