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作者：复旦大学附属华山医院 邓波 陈向军

自身免疫性脑炎（AE）是一大类由自身免疫机制介导的脑炎。自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎被发现以来，目前已有二十余种相关自身抗体被报道。2025年AE研究领域依旧活跃热门，有不少重要研究发表，热点集中于发病机制、治疗及预后的研究。其中有不少国内研究者的重要研究成果发表。

以下就AE的生物标志物、临床诊断、发病机制、影像、治疗及预后等方面盘点该领域2025年的研究进展。

一、新型抗体及抗体诊断

首都医科大学宣武医院郝峻巍教授团队通过单细胞测序、自身抗体鉴定等技术发现了一种靶向星形胶质细胞波形蛋白(Vimentin)的自身抗体^[1]。

该研究最终共纳入14例患者，其中女性10例（占71%），患者中位年龄为33岁，这些患者具有独特的临床特征：病情呈复发进展，症状主要累及小脑、脑干及皮质脊髓束。所有患者均存在脑脊液蛋白含量升高、细胞数增多以及鞘内免疫球蛋白合成现象。磁共振成像（MRI）检查显示皮质脊髓束存在双侧病灶。在首次发病时接受一线免疫治疗的12位患者中，有8例（占67%）治疗应答良好。末次随访时，11例患者（占79%）出现严重残疾[改良Rankin量表（mRS）≥3分]。

该研究表明靶向星形胶质细胞波形蛋白的自身抗体可能是一组自身免疫性脑脊髓炎患者的诊断标志物。

来自德国的多中心研究通过免疫共沉淀与质谱分析鉴定出VGLUT2作为一种新的自身抗体靶蛋白^[2]。

在285例抗VGLUT2抗体阳性患者中，87例具备明确临床诊断（平均年龄58岁），其中脑炎25例、痴呆/认知功能障碍17例、多发性神经病16例。对18例患者的详细临床资料进行总结，发现患者的主要症状包括认知功能异常（10/18）、感觉运动障碍（9/18）、步态异常（9/18）及视力损伤（8/18）。18例患者中有10例合并多发性神经病。大多数抗VGLUT2抗体阳性的患者同时患有2型糖尿病或其他慢性多系统疾病。12例接受免疫治疗的患者中，8例治疗有效，但多数病例仅获得轻微改善。

该研究表明，抗VGLUT2自身抗体相关神经系统疾病可能代表一种临床表型以脑炎、认知功能障碍及神经病变为主要特征的新型自身免疫性疾病。

另一项来自德国的研究对血清抗谷氨酸脱羧酶65（GAD65）抗体呈阳性的神经系统疾病患者样本开展质谱分析，发现其同时存在NT5C1A抗体^[3]。

对118例抗GAD65抗体阳性患者进行筛查发现，32例患者体内同时存在靶向NT5C1A的自身抗体；与单纯抗GAD65抗体阳性患者相比，抗NT5C1A/抗GAD65双阳性患者被诊断为边缘性脑炎的比例更高。功能实验显示，将原代海马神经元与抗GAD65抗体共同孵育后，该抗体会被γ-氨基丁酸能神经元摄取，进而引发神经元死亡，并导致神经元网络活动增强；而抗NT5C1A抗体单独孵育神经元则无上述效应。此外，将两种抗体（抗NT5C1A抗体/抗GAD65抗体）同时与神经元共孵育时，二者会以浓度依赖的方式同步被神经元摄取，这一过程会伴随自噬水平增强，继而诱发大量神经元死亡。

该研究表明，对抗GAD65抗体阳性患者开展抗NT5C1A相关疾病的筛查具有必要性。

两项来自西班牙的系统性研究评估了商用组织学检测神经元表面抗体（NSAb）和细胞内神经元抗原自身抗体（IC-Ab）的性能^[4，5]。研究结果表明，商用间接免疫荧光组织学检测在两类自身抗体检测中的性能表现均欠佳，主要存在假阴性率的问题。

因此，商用组织学检测不应单独用于神经元抗原自身抗体的筛查，需联合基于细胞的检测或条带印迹法等灵敏度更高的技术；如存在与临床不一致的情形，建议送检样本至具备实验室自建组织学检测能力的参考中心进行重新检测。

二、AE诊断标准的评估

目前国际上存在适用于各年龄段人群（通用标准）以及专为儿科患者制定的两种诊断标准，这两种标准在针对疑似AE患儿的诊断应用价值尚未明确。

一项来自西班牙的前瞻性多中心研究对这一问题进行了探讨^[6]，2013年6月1日至2021年5月31日期间共纳入西班牙40家医院的729例疑似AE患儿，并随访时长至少为2年。患儿的最终诊断分类如下：确诊AE或其他明确的炎症性/自身免疫性疾病，共230例（占32%）；中枢神经系统感染，共112例（占15%）；病因不明的中枢神经系统炎症性疾病，共81例（占11%）；非炎症性疾病，共306例（占 42%），其中以癫痫或精神疾病为主（306例中占177例，达58%）。230例确诊AE的患儿中，150例（占65%）检测出神经抗体；抗体阳性患儿里，127例（占85%）为抗NMDAR抗体或抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体阳性。

两种诊断标准的一致性分析结果显示：在诊断抗体阳性AE患儿方面，一致性极佳[κappa系数=0.99，95%置信区间（95% CI）0.97～1.00]；在推荐经验性免疫治疗方面，一致性良好（κappa系数=0.59，95% CI 0.54～0.65）；在诊断可能抗体阴性自身免疫性脑炎方面，一致性较差（κappa系数=0.29，95% CI 0.21～0.37）。与通用诊断标准相比，儿科诊断标准将更多患儿归入可能抗体阴性AE类别（173例 对 41例）。

这些患儿包含两类人群：一类是末次随访确诊为病因不明中枢神经系统炎症性疾病的患儿（儿科标准纳入81例中的80例，通用标准纳入81例中的31例），这类患儿或可从免疫治疗中获益；另一类是末次随访确诊为非炎症性疾病的患儿（儿科标准纳入306例中的47例，通用标准纳入306例中的6例），这类患儿实则无需接受免疫治疗。上述结果表明约三分之一的疑似AE患儿，最终被确诊为AE或其他明确的炎症性疾病。

AE的常见混淆疾病包括感染性疾病、癫痫及精神疾病。两种诊断标准在诊断抗体阳性AE时均表现良好，但儿科诊断标准存在两方面不足：一是对部分不伴自身抗体的确诊AE识别不足；二是过度诊断可能抗体阴性AE。与之相反，通用诊断标准则可能存在对抗体阴性AE诊断不足的问题。因此未来诊断标准的改进可能需在抗体阴性AE的诊断准确性方面进行改进，以避免免疫治疗的过度使用或使用不足。

三、发病机制研究

临床证据表明，小胶质细胞活化是抗NMDAR脑炎的特征之一。

广州第一人民医院神经科汪鸿浩教授团队通过对抗NMDAR脑炎小鼠海马进行单个核核糖核酸（RNA）测序，发现小胶质细胞补体1q（C1q）水平上调。在临床上也观察到抗NMDAR脑炎患者脑脊液中C1q水平升高。

该研究发现小胶质细胞表达NMDAR，自身抗体可作用于小胶质细胞，诱导小胶质细胞膜上的NMDAR内吞，并触发小胶质细胞C1q表达；沉默C1q可减轻NMDAR抗体诱导的小胶质细胞活化，而C1q过表达则会加剧小胶质细胞活化。

该研究还通过动物实验表明小胶质细胞C1q基因敲除和敲低的小鼠均表现出抗NMDAR脑炎相关损伤减轻，而海马体中C1q过表达则会增强病理效应。干预研究显示，C1q中和抗体可显著减轻抗NMDAR脑炎小鼠模型的神经损伤。

该研究表明，抑制C1q可能作为抗NMDAR脑炎治疗的潜在靶点^[7]。

重庆医科大学附属儿童医院神经内科蒋莉教授团队在临床中发现，儿童抗NMDAR脑炎患者血清中的NLRP3与白细胞介素-1β（IL-1β）水平均高于健康对照组。多因素模型分析结果显示，NLRP3与癫痫发作的发生存在独立关联。

随后使用GluN1（356~385）肽段主动免疫小鼠模型发现，其在戊四氮诱发后癫痫发作潜伏期缩短、严重程度增加，同时伴随皮质小胶质细胞活化及NLRP3-ASC-Caspase1-IL-1β通路上调。使用MCC950进行NLRP3抑制后，癫痫发作阈值升高，发作负荷降低。提示NLRP3炎症小体参与了抗NMDAR脑炎中癫痫发作阈值的降低，NLRP3可作为辅助治疗靶点^[8]。

上述两项研究提示抗NMDAR脑炎除了经典的直接损伤神经元导致受体内吞的核心致病机制外，胶质细胞及相关炎性因子也可能参与疾病发生，并有望作为新的治疗靶点。抗NMDAR脑炎认知障碍的神经病理机制目前仍未被充分阐明。

上海科技大学生命科学与技术学院胡霁教授团队将抗NMDAR脑炎患者血清中纯化的IgG向小鼠内侧前额叶皮层连续注射7天以构建被动免疫模型，发现其可导致小鼠出现类似认知障碍的临床表现，且小鼠内侧前额叶皮层小白蛋白神经元存在明显的细胞形态损伤、兴奋性降低、突触功能障碍，以及NMDAR拮抗剂诱导的伽马振荡消失。应用光遗传学和药物遗传学技术激活小鼠内侧前额叶皮层的小白蛋白神经元可成功逆转抗NMDAR IgG处理小鼠的认知障碍。该研究还进一步行单细胞测序，鉴定出了与突触和神经元发育相关的差异表达基因及通路，为治疗干预提供了潜在靶点^[9]。

四、影像学研究

一项来自德国的研究评估了基于单胺氧化酶B示踪剂（¹⁸F-DED）标记星形胶质细胞胶质化的临床价值^[10]，其对15名LGI1脑炎患者（其中9人在病程中复查）及15名对照组进行了随访观察。结果表明，在首次扫描的LGI1脑炎患者中，内侧颞叶摄取值显著增加了16%、小脑显著增加了12%，经过平均15个月随访发现后续患者内侧颞叶摄取值显著下降；在LGI1脑炎患者中，8人出现了内侧颞叶不对称性，而对照组为1人。

华山AE研究团队评估了小胶质细胞示踪剂¹⁸F-DPA714 PET在LGI1脑炎中的应用价值^[11]。该研究共纳入46例抗LGI1脑炎患者。PET显像结果显示，患者海马、额叶皮质及尾状核区域的转运蛋白摄取量升高。蒙特利尔认知评估量表得分与海马（R²=0.13，P=0.034）、额叶皮质（R²=0.13，P=0.017）的SUVRc值均呈显著相关。患者脑脊液中高表达的可溶性髓系细胞触发受体2，与海马区的SUVRc 值存在相关性（R²=0.18，P=0.04）。免疫治疗后，患者海马区SUVRc值显著下降，且与蒙特利尔认知评估量表得分的改善具有相关性（R²=0.54，P=0.023）。额叶皮质区SUVRc值升高与患者残疾恢复不良相关，而海马区SUVRc值升高则与患者持续性遗忘相关。

来自瑞金医院的横断面研究对比了¹⁸F-DPA714和¹⁸F-FDG两种示踪剂在诊断AE中的价值^[12]。该研究共纳入23例抗体阳性、2例疑似抗体阴性的AE患者，同时纳入10名健康对照者。所有患者均在一周内先后接受两种示踪剂的PET检查。基线检查完成后，对患者开展为期6～12个月的随访，评估其临床症状的变化情况。结果表明，两种示踪剂阳性检出率均显著高于MRI。¹⁸F-DPA714的摄取强度与摄取范围，均与mRS及自身免疫性脑炎临床评估量表（CASE）评分呈显著统计学关联。与无癫痫发作的患者相比，合并癫痫发作的患者全脑皮质区的¹⁸F-DPA714摄取量显著升高、¹⁸F-FDG摄取量显著升高。存在远期认知功能障碍的患者，其全脑皮质区¹⁸F-DPA714标准摄取值比值显著更高，而¹⁸F-FDG标准摄取值比值显著更低。该研究提示¹⁸F-DPA714 PET与AE的疾病严重程度具有更强的相关性，可作为¹⁸F-FDG PET与MRI检查的补充诊断工具。

上述研究提示，针对胶质细胞的在体显像不仅反映AE患者脑内存在的炎症反应，而且可与患者的临床和预后特征相关联，具有成为疗效评估与预后判断的潜在生物标志物。

五、病理学研究

神经元细胞内（细胞内抗原的AE，IC-AE）或细胞表面（神经元表面抗原相关AE，NS-AE）相关的AE导致的神经元改变和临床病程存在差异，其中IC-AE常导致不良结局，两组患者的病理表现差异尚待明确。一项来自欧洲及美国的多中心研究收集了8例NS-AE患者、12例IC-AE患者以阐明区分两类脑炎神经元特征的关键组织病理学特点^[13]。

与NS-AE相比，IC-AE病理组织呈现显著的神经元pSTAT1信号特征，同时伴有高比例的脑驻留记忆CD8⁺T细胞和神经退行性GPNMB⁺吞噬细胞，这些吞噬细胞存在突触吞噬现象，且补体C3沉积极少。该研究结果揭示了IC-AE与NS-AE相比具有独特的组织病理学特征，为诊断和治疗策略提供了潜在的生物标志物。

六、治疗研究

在目前已有上市的药物方面，四川大学华西医院神经内科洪桢教授团队通过前瞻性、多中心随机对照试验评估了吗替麦考酚酯治疗NMDAR脑炎的疗效，该研究共纳入100例患者，结果表明吗替麦考酚酯能够显著降低复发率，并在改善神经功能缺损以及降低疲劳和抑郁症状方面具有优势，但对患者达到良好预后结局未达到统计学差异^[14]。同时该团队还在全国范围内开展前瞻性、多中心、观察性队列研究以评估奥法妥木单抗治疗抗NMDAR脑炎的有效性和安全性^[15]。经倾向评分匹配后研究共纳入58例奥法妥木单抗治疗患者和58例未接受奥法妥木单抗患者。末次随访时奥法妥木单抗治疗组患者达到良好预后（mRS≤2分）的患者比例显著高于对照组（91.4% 对 77.6%，OR 3.06，95%CI 1.01~9.25，P=0.04），且安全性表现良好。

一项澳大利亚多中心研究纳入67例抗NMDAR脑炎患者，旨在评估单疗程利妥昔单抗对疾病复发率的影响，并探讨该疗法在成年抗NMDAR脑炎患者体内的疗效持续时间^[16]。结果表明单疗程利妥昔单抗治疗与患者首次复发时间延长显著相关（HR 0.11，95% CI 0.02～0.70，P=0.02）。对于考虑再次给药的患者，在校正合并免疫治疗方案及发病时是否合并卵巢畸胎瘤等混杂因素后发现，末次输注后6个月时，利妥昔单抗治疗仍与首次复发时间延长相关（HR=0.05，95% CI 0.00～0.48，P=0.005）。但该治疗的获益效应无法持续至给药后12个月。该研究提示单疗程利妥昔单抗可降低抗NMDAR抗体介导性脑炎的复发风险，对于经筛选后考虑再次给药的特定患者，在首次给药后6个月时进行利妥昔单抗再输注，能够延缓疾病复发。

针对更罕见的自身抗体，一项欧洲多中心的研究共纳入107例抗IgLON5疾病患者。25例患者（23.4%）在发病后第一年接受免疫治疗，57例患者（53.3%）在发病一年后接受免疫治疗。在早期治疗组患者中，9例（36.0%）接受IVIg治疗，13例（52.0%）接受利妥昔单抗治疗。研究期间共有44例患者死亡（占41.1%），其中至少2/3的死亡病例与抗IgLON5疾病直接相关（共28例，占死亡患者的63.6%）。早期免疫治疗是唯一与患者远期残疾程度降低（优势比=0.32，95% CI 0.13～0.83，P=0.02）和生存获益（优势比=2.70，95% CI 0.99～7.69，P=0.047）相关的独立因素。进一步分析显示，尽管基线mRS相近，但与其他早期免疫治疗方案相比，发病后一年内启动IVIg治疗的患者，末次随访时的中位改良mRS更低，且死亡率更低。该研究提示抗IgLON5疾病患者尽量在发病后一年内启动IVIg治疗，并与远期临床结局改善及生存率提高相关^[17]。

此外，目前已有多个针对AE的临床试验推进中，包括CD19单抗（inebilizumab）、IL-6受体拮抗剂（satralizumab）、蛋白酶体抑制剂（硼替佐米），以及新生儿Fc受体（FcRn）抑制剂（rozanolixizumab）^[18]。

除了免疫抑制药物的使用和开发，基于发病机制及精准医学的理念开发更具靶向性的治疗方法可能有助于患者更快、更有效地恢复及实现更好的安全性目标。一篇临床前研究探索了人源化单价抗体——ART5803治疗抗NMDAR脑炎的潜在价值^[19]。ART5803以高亲和力结合GluN1-NTD，且不影响NMDAR活性或诱导其内化；其可阻断患者致病性自身抗体诱导的NMDAR内化，并恢复NMDAR功能。通过持续向脑室内输注人类致病性自身抗体建立的绒猴动物模型可出现行为和运动异常，而脑室内输注或外周注射ART5803可快速逆转这些异常表现。结合食蟹猴的药代动力学特征，表明静脉注射ART5803具有治疗潜力，可作为抗NMDAR脑炎的快速起效且有效的治疗选择。

七、预后研究

一项来自美国梅奥医学中心的研究对不同类型AE的预后特征进行了观察^[20]。在172例确诊的AE患者中，138例（80%）恢复良好（mRS≤2分），中位恢复时间为4个月（95% CI 2~6个月）。而且恢复情况因相关神经抗体而异，LGI1抗体相关AE的恢复最佳（97%实现良好恢复）；副肿瘤性AE（P=0.007）、严重发作（如发作时mRS≥4分，P=0.007）和脑脊液细胞增多（P=0.005）与良好恢复的可能性较低相关；而以癫痫发作为表现（P=0.026）与较好恢复相关。尽管恢复良好，但24个月后仍存在多种残留症状，包括认知功能障碍（53%）、癫痫发作（26%）、抑郁症（23%）、睡眠障碍（25%）、脑干/小脑症状（13%）、其他运动障碍（14%）和自主神经症状（12%）。20例（11%）患者死亡，最常见的死亡原因是AE进展（6/20，30%）。这项研究提示尽管大多数患者预后较好，但仍存在多种残留症状。

一项国际合作多中心回顾性研究观察了抗α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑酸受体（AMPAR）脑炎的预后^[21]。该研究共纳入115例患者，其中84例为单纯抗 AMPAR抗体阳性（成人71例、儿童13例），31例合并其他神经自身抗体（成人27例、儿童4例）。在单纯抗体阳性患者中，37例成人（56%）合并肿瘤，而儿童患者均未合并肿瘤，差异具有显著统计学意义（P<0.0001）。与成人相比，儿童患者起病时更易出现行为/精神症状，病程中更易出现小脑功能障碍或运动障碍；且更易出现颞叶以外头颅MRI病灶。在34例完成长期随访（随访时长＞24个月）的患者中，23例（68%）存在远期神经认知后遗症，且所有后遗症病例均为成人。多因素分析结果显示，对一线免疫治疗无应答是预测患者不良结局的危险因素。在31例合并其他神经自身抗体的患者中，22例（79%）合并肿瘤，其中合并高危抗体的患者生存率更低。该研究表明抗AMPAR脑炎儿童与成人患者的临床及影像学特征存在明显差异，成人及对一线免疫治疗无应答与预后不良相关。

一项来自德国的纳入50例抗NMDAR脑炎的横断面调查研究显示，这类患者在恢复期（随访时间中位数4.5年，范围0.3~30.3年）报告的焦虑和抑郁症状显著增加，睡眠、运动和疲劳问题更为普遍。此外，患者自评记忆能力较低，使用的认知应对策略显著较少^[22]。

关于儿童AE群体的预后研究方面，一项法国多中心观察性研究纳入104例儿科抗NMDAR脑炎患者，随访时长均不少于2年^[23]。结果表明，68%的患者康复结局不良，54%存在显著认知功能障碍。这两种结局均与患者确诊时年龄偏小显著相关。NEOS评分与患者认知功能障碍程度、mRS、2年康复结局不良相关，该研究表明NEOS评分对儿童抗NMDAR脑炎的远期预后具有较强预测效能。

自2024年起，关于AE的长期预后研究已发表多项研究，提示虽然mRS作为经典的评估工具可以反映患者总体恢复情况，但其并不能精确反映患者精神心理、认知等方面的长期功能损害的程度。因此，更有效的评估工具亟待开发。