摘要：
2型糖尿病（T2DM）作为全球范围内高发的内分泌代谢性疾病，其药物治疗策略持续革新，显著提升了疾病管理效果。本文系统综述近年新型降糖药物的临床突破，包括胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）及双/三重受体激动剂的机制与循证成果，同时探讨经典药物如二甲双胍的优化应用。通过整合多项大型心血管及肾脏结局研究（CVOTs）证据，本文强调以患者为中心的综合管理策略，涵盖降糖疗效、心血管保护、体重控制及安全性等多维度目标，为临床个体化精准治疗提供理论依据。
关键词： 2型糖尿病；GLP-1受体激动剂；SGLT2抑制剂；心血管结局；个体化治疗

一、引言

2型糖尿病（T2DM）的全球患病率持续攀升，国际糖尿病联盟（IDF）2023年报告指出，全球约5.37亿成年人罹患糖尿病，其中90%以上为T2DM，预计至2045年将增至7.83亿。该疾病以胰岛素抵抗和进行性β细胞功能衰退为核心病理机制，不仅引发慢性高血糖，更显著增加心脑血管疾病、慢性肾病、视网膜病变及神经病变等并发症风险，构成沉重的公共卫生负担。

传统治疗目标聚焦于血糖控制（以HbA1c为核心指标），然而UKPDS、ACCORD等里程碑研究揭示，强化降糖虽可降低微血管并发症风险，对大血管事件的改善作用却较为有限。这一认知促使糖尿病管理理念发生深刻转变：从“唯血糖论”转向以患者为中心、以改善远期结局为导向的综合管理策略。近年，随着多种新型降糖药物的研发和大型心血管结局试验（CVOTs）结果的公布，T2DM药物治疗领域迎来革命性进展，特别是GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）被证实具有超越降糖本身的心血管和肾脏保护作用，重塑了治疗格局。

本文旨在系统梳理T2DM药物治疗领域的最新进展，深入剖析新型药物的作用机制、临床疗效及安全性特征，并结合经典药物的优化应用，探讨基于循证证据的个体化治疗策略，以期为临床实践提供参考。

二、经典降糖药物的优化应用

尽管新型药物层出不穷，经典降糖药物仍是T2DM治疗基石，其合理应用至关重要。

1. 二甲双胍：

• 核心地位： 目前国内外指南仍推荐其作为一线首选药物（除非存在禁忌或不耐受）。其机制主要通过激活AMPK途径，抑制肝糖异生、改善外周胰岛素敏感性。

• 疗效与优势： 降糖效果确切（HbA1c降低约1.0-1.5%），单药低血糖风险低，不增加体重，且价格低廉。

• 新认识： 虽然早期被认为具有潜在心血管益处，但大型研究（如HOME研究）未能明确证实其独立的心血管保护作用。其核心价值在于安全有效降糖，为联合治疗奠定基础。

• 优化： 关注胃肠道耐受性（小剂量起始、随餐服用），警惕维生素B12缺乏风险，肾功能不全者需调整剂量（eGFR<45 mL/min/1.73m²时慎用或禁用）。

2. 磺脲类与格列奈类（胰岛素促泌剂）：

• 作用： 刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，降糖效果强。

• 挑战： 低血糖风险（尤其长效磺脲类）、体重增加、潜在加速β细胞功能衰竭的担忧。

• 优化： 选择低血糖风险相对较低的品种（如格列美脲），用于对新型药物不可及或存在禁忌、且低血糖风险可控的患者。格列奈类（如瑞格列奈）作用时间短，可用于控制餐后血糖，灵活性较高。

3. 噻唑烷二酮类（TZDs）：

• 作用： 激活PPAR-γ，显著改善胰岛素敏感性。

• 局限性： 体重增加、水肿、心力衰竭风险增加（尤其吡格列酮）、骨折风险（罗格列酮）。

• 定位： 因安全性问题，已退居二线。吡格列酮在特定人群（如脂肪肝）中仍有一定价值，但需严格评估风险。

4. 胰岛素：

• 起始时机： HbA1c过高（如>9.0-10.0%）或有明显高血糖症状时，应及时启动。

• 方案选择： 基础胰岛素（如甘精胰岛素、德谷胰岛素）起始更简便安全；预混胰岛素或基础+餐时方案适用于β细胞功能更差、餐后血糖显著升高者。

• 技术辅助： 持续葡萄糖监测（CGM）和胰岛素泵（CSII）有助于精细化管理，减少血糖波动和低血糖风险。

• 联合治疗： 与GLP-1 RAs联用（如德谷胰岛素利拉鲁肽注射液）可增效减重、减少胰岛素用量和低血糖风险。

• 核心地位： 控制高血糖的最有效手段，尤其适用于β细胞功能显著衰退者。

• 策略优化：

三、新型降糖药物的突破性进展

近年新型药物的最大价值在于其被大型CVOTs证实的器官保护作用。

1. 胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）：

• 短效（日制剂）： 利司那肽、艾塞那肽（需一日两次）。

• 长效（周制剂）： 利拉鲁肽（日一次）、度拉糖肽、司美格鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽。

• 最新突破： 双受体激动剂（如替尔泊肽 - GIP/GLP-1 RA）在SURPASS系列研究中展现出前所未有的降糖（HbA1c降幅>2%）和减重（平均减重>10kg）效果，已获批上市。三重激动剂（GLP-1/GIP/胰高糖素受体）也在积极研发中。

• 强效降糖： HbA1c降低可达1.0-1.8%，显著降低餐后血糖。

• 减轻体重： 平均减轻体重3-8公斤，部分品种效果更显著（如司美格鲁肽、替尔泊肽）。

• 心血管保护： 多项CVOTs（LEADER[利拉鲁肽], SUSTAIN 6[司美格鲁肽], REWIND[度拉糖肽]等）证实其显著降低主要心血管不良事件（MACE：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）风险（约12%～14%），尤其在已确诊ASCVD的患者中获益明确。

• 肾脏获益： 部分研究（如AWARD-7, FLOW研究中期分析）显示其可降低新发大量白蛋白尿风险，延缓eGFR下降。

• 作用机制： 模拟内源性GLP-1作用，以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌、延缓胃排空、增加饱腹感、作用于中枢抑制食欲。

• 核心优势：

• 代表药物：

• 安全性： 常见胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻，多为一过性），警惕胰腺炎风险（罕见），有甲状腺髓样癌个人/家族史者禁用。

2. 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）：

• 中度降糖： HbA1c降低约0.5-1.0%。

• 心血管保护： EMPA-REG OUTCOME[恩格列净], CANVAS Program[卡格列净], DECLARE-TIMI 58[达格列净]等证实其显著降低心衰住院风险（约30-35%）和心血管死亡风险（尤其在已确诊心衰或ASCVD患者中）。恩格列净在合并CVD患者中显著降低心血管死亡率。

• 肾脏保护： 证据确凿。CREDENCE[卡格列净], DAPA-CKD[达格列净], EMPA-KIDNEY[恩格列净]等研究一致显示其显著降低糖尿病肾病（DKD）患者肾脏复合终点（eGFR持续下降、终末期肾病、肾脏或心血管死亡）风险（约30-40%），延缓eGFR下降速率。

• 减轻体重： 平均减轻体重2-3公斤。

• 降低血压： 轻度降压作用（收缩压降低约3-5 mmHg）。

• 作用机制： 抑制肾脏近曲小管SGLT2，阻止葡萄糖重吸收，促进尿糖排泄（约70-100g/天）。

• 核心优势：

• 代表药物： 恩格列净、达格列净、卡格列净、艾托格列净。

• 安全性： 生殖泌尿道感染风险增加、容量不足相关事件（尤其在老年人、联用利尿剂时）、糖尿病酮症酸中毒（DKA，罕见但需警惕，尤其在胰岛素严重缺乏者）、可能增加下肢截肢风险（卡格列净相关）、会阴坏死性筋膜炎（Fournier’s gangrene，罕见）。

表：主要新型降糖药物类别核心特征比较

四、以患者为中心的个体化治疗策略

T2DM的高度异质性决定了治疗必须个体化。决策应基于：

1. 核心目标分层：

• 血糖控制目标： 根据年龄、病程、并发症、低血糖风险等设定个体化HbA1c目标（如年轻无并发症者目标严格<6.5%或7.0%；老年、多病共存、高低血糖风险者目标放宽至<7.5%或8.0%）。CGM指标（TIR，血糖波动）日益重要。

• 心血管风险状态： 是否合并确诊的ASCVD（冠心病、缺血性卒中、外周动脉疾病）或存在ASCVD高风险因素（年龄、高血压、血脂异常、吸烟、蛋白尿等）。

• 心衰状态： 是否合并心衰（HFrEF或HFpEF）。

• 肾脏状态： eGFR水平、蛋白尿（UACR）程度。

• 体重管理需求： 是否合并肥胖（BMI≥27kg/m²）及减重需求强度。

• 低血糖风险： 高龄、肝肾功能不全、不规律饮食、既往低血糖史、使用胰岛素/磺脲类药物等。

2. 基于循证的药物选择路径：

• 确诊ASCVD或ASCVD高风险者： 无论基线HbA1c是否达标，优先选择具有明确心血管获益证据的GLP-1 RA（如利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽）或SGLT2i（如恩格列净、卡格列净、达格列净），以降低MACE风险。二者可联用。

• 合并心衰（尤其HFrEF）者： 优先选择SGLT2i（达格列净、恩格列净、索格列净已获批心衰适应证），因其显著降低心衰住院和心血管死亡风险。GLP-1 RA也有一定心衰获益证据。

• 合并慢性肾脏病（eGFR降低和/或蛋白尿）者： 优先选择SGLT2i（达格列净、恩格列净、卡格列净已获批CKD适应证），因其具有强大的延缓肾病进展和降低心血管死亡风险的作用。GLP-1 RA也是优选（如利拉鲁肽、度拉糖肽）。需注意eGFR起始阈值（通常≥25-30 mL/min/1.73m²）。

• 肥胖/超重者： 优先选择兼具强效降糖和显著减重作用的药物，如GLP-1 RAs（尤其是司美格鲁肽、替尔泊肽）或SGLT2i。替尔泊肽作为双受体激动剂减重效果尤为突出。

• 低血糖风险高者： 避免或谨慎使用磺脲类、格列奈类、胰岛素。优先选择低血糖风险极低的药物，如二甲双胍、SGLT2i、GLP-1 RAs（单用时）、DPP-4i、TZDs。

• 以餐后血糖升高为主者： 可考虑格列奈类、短效GLP-1 RA（如利司那肽）、α-糖苷酶抑制剂、速效胰岛素类似物。

3. 早期联合治疗：
   鉴于T2DM的进展性，单药治疗常难以长期维持血糖达标。基于不同机制的药物早期联合（如二甲双胍 + SGLT2i， 二甲双胍 + GLP-1 RA, SGLT2i + GLP-1 RA, 基础胰岛素 + GLP-1 RA）可协同增效、减少单药剂量相关副作用、更全面获益（降糖、护心、护肾、减重）。固定剂量复方制剂（如二甲双胍/达格列净、二甲双胍/恩格列净、胰岛素/GLP-1 RA）可提高依从性。

4. 生活方式干预的基石地位：
   任何药物治疗方案都必须建立在健康生活方式（医学营养治疗、规律运动、戒烟限酒、心理调适）的基础上。生活方式干预本身就有助于血糖控制、体重管理、改善心血管风险因素。

五、挑战与展望

尽管治疗取得巨大进步，挑战依然存在：

• 可及性与成本： 新型药物价格相对较高，在全球范围内的可及性仍是问题，影响广泛应用。

• 长期安全性数据： 部分新型药物（尤其双/三重激动剂）的长期安全性（如对甲状腺、胰腺的潜在影响）仍需持续监测。

• 治疗惰性： 临床实践中，从循证证据到个体患者应用的转化仍存在延迟（治疗惰性）。

• 精准医疗： 如何基于更精细的生物标志物（如遗传背景、肠道菌群、代谢组学特征）预测药物反应和并发症风险，实现更精准的个体化治疗是未来方向。

• β细胞再生与保护： 从根本上逆转或阻止β细胞功能衰退仍是未满足的临床需求。

未来研究将聚焦于：研发更有效、更安全、给药更便捷的药物（如口服GLP-1 RA）；深入探索现有药物在不同人群（如老年、特殊种族、1型糖尿病）中的疗效和安全性；利用人工智能和大数据优化个体化治疗方案；探索糖尿病缓解（Remission）的策略和长期维持。

六、结论

2型糖尿病的药物治疗已进入以改善心血管和肾脏结局为核心的新时代。GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂凭借其超越降糖的多重获益，已成为合并动脉粥样硬化性心血管疾病、心力衰竭或慢性肾脏病患者的首选或优先选择药物。以替尔泊肽为代表的创新多靶点药物为强效降糖减重带来新希望。经典药物如二甲双胍仍是一线基石，胰岛素在特定阶段不可或缺。成功的糖尿病管理要求临床医生深刻理解各类药物的作用机制、疗效特点、安全谱和器官保护证据，将循证医学与患者的具体情况（并发症、合并症、个人需求、社会经济因素）紧密结合，实施高度个体化的治疗方案。同时，生活方式干预始终是治疗的基石。随着研究的深入和科技的进步，2型糖尿病的个体化、精准化、结局导向的管理策略将不断优化，最终目标是改善患者生存质量，延长健康寿命。

稿件来源：杨莹 云南大学附属医院