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脑胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤，严重威胁公众健康。为切实提升基层医生对脑胶质瘤规范化诊疗的认知与能力，中国医学论坛报社特邀中山大学肿瘤防治中心牟永告教授，携脑胶质瘤多学科诊疗团队，围绕“基础—诊断—治疗—实践”全链条，施展外科、放疗、内科、病理、影像等“组合拳”，推出以“脑胶质瘤规范化治疗”为主题的体系化专题活动，以期帮助基层医生系统掌握脑胶质瘤的基础知识，深入理解脑胶质瘤治疗方法，从而提升诊疗水平。
胶质瘤手术治疗之术中辅助技术及En Bloc切除理念
作者：中山大学肿瘤防治中心 谢源 牟永告
胶质瘤的外科手术原则是最大范围安全切除肿瘤，为实现这一手术目标，许多辅助技术被用于胶质瘤的手术过程中。这些辅助技术主要是两大类，一类为术中的病灶定位及边界判断技术，包括神经导航、术中磁共振、术中B超及荧光辅助手术等；另一类为术中的脑功能监测及保护技术，主要是神经电生理监测及术中唤醒手术。除了这部分辅助技术，笔者认为胶质瘤的手术理念也是影响手术效果的关键因素，本文将阐述介绍胶质瘤术中辅助技术及En Bloc手术切除理念的内容。
脑胶质瘤手术中的一个关键问题是肿瘤的定位及其边界的判断，部分胶质瘤如低级别胶质瘤，其颜色质地与正常脑组织类似，定位肿瘤及其边界除了依赖解剖结构的辨认，还可以接触术中辅助技术。其中术中导航技术、术中磁共振成像（iMRI）、术中超声辅助（iUS）、术中荧光（Intraoperative fluorescence）辅助等技术，可以帮助术者有效定位病灶及其相对边界，从而制定合适的皮层入路及切除范围。
点击观看术中病灶定位技术附属胶质瘤切除术演示视频
神经导航技术是胶质瘤术中常用的辅助技术之一。胶质瘤患者手术前检查获得的多模态影像数据，包括结构影像及功能影像数据，通过导航注册的方式，结合术前DTI、MRA、fMRI等数据，让外科医生可以在术中随时通过导航针或显微镜镜下融合的方式，随时了解病灶与周围关键脑区或纤维束的位置信息，改善手术切口长度及骨窗大小，降低术后功能障碍的发生概率，有效提高手术的安全性[1,2]。
由于脑脊液丢失或肿瘤切除等原因出现的脑组织移位是限制术中导航技术应用的主要原因，术中磁共振成像可以有效解决脑组织移位的造成的定位问题。iMRI可以有效辨别可能残留的肿瘤组织，提高全切率同时并不增加术后神经功能障碍的比例。虽然iMRI在不提高神经功能损伤的比例同时可以提高全切除率，但是临床研究发现iMRI并不是总生存（OS）期延长的预后因素[3]。
相较于术中磁共振的环境、设备及操作等要求，术中超声可以辅助手术医生实时定位肿瘤及其边界，而且术中超声可以在手术切除过程中多次使用，可以实时了解胶质瘤的切除程度。
脑胶质瘤的术中荧光辅助技术是通过静脉注射荧光造影剂，在显微镜的特定激发光模块下，使肿瘤发出特定波长的发射光，用于定位肿瘤以及判断切除范围。常用的造影剂包括5-氨基酮戊酸（5-ALA）以及荧光素钠(Fluorescein sodium)。
5-ALA是机体合成血红素的前体，外源性5-ALA选择性聚集于肿瘤后，会使代谢产物原卟啉IX在胶质瘤细胞内积蓄。原卟啉IX在波长为372~440 nm的激发光下，会发出约635-704 nm波长的红光，进而显示肿瘤的位置及边界信息[4]。多项探索5-ALA在胶质瘤手术中的临床研究表明5-ALA使用后，荧光探测胶质瘤组织的灵敏度达到92%~97%[5]。有研究者探索了神经内镜下应用5-ALA辅助胶质瘤切除，发现内镜下抵近观察胶质瘤术腔可以发现显微镜下不明显的荧光信号，可以减少可以肿瘤残留并进一步提高切除程度，并提高胶质瘤患者OS[6,7]。
荧光素钠也是胶质瘤术中荧光辅助的常用造影剂之一。通常情况下，由于血脑屏障（BBB）的存在，荧光素钠不会进入正常脑组织。在MRI上显示强化特征的脑胶质瘤周围，由于血管内皮细胞的紧密连接超微结构被破坏，血脑屏障失去了原有的功能，通透性增强，导致荧光素钠通过破坏的血脑屏障进入肿瘤组织并蓄积，并于波长在460~500nm的激发光下，发出540~690nm的黄绿色荧光[8]。一项II期临床研究发现荧光素钠辅助胶质瘤手术可以提高全切率，其灵敏度与特异度分别为80.8%和79.1%[9]。
上述的术中辅助技术主要帮助主刀医生确定胶质瘤的位置及边界信息，要了解术区附近的功能结构，术中的电生理监测技术与术中唤醒技术是重要手段。
术中电生理监测技术可以通过体感诱发电位及相位翻转技术定位中央沟；经颅电刺激运动诱发电位、直接电刺激运动诱发电位以及皮层下电刺激技术可以精准定位运动区皮层及皮层下结构，持续监测运动传导通路的完整性，减少手术相关的运动功能损伤风险[10]。
胶质瘤手术中需要针对感觉区及运动区监测的时候可以在全麻下使用上述电生理监测技术，但是存在定位精度相对较差、无法监测语言功能等缺点。如果要对特定功能区做精细定位，或者监测患者的语言功能，则需要术中唤醒技术。患者在术中唤醒状态下，通过皮层直接电刺激（DES）可以准确定位脑功能区，包括患者的运动、感觉、语言甚至记忆等相关脑区的确切位置，术中唤醒技术可以提高胶质瘤的切除程度、减轻永久性神经功能障碍的发生率[11]。
多项研究证实了胶质瘤手术的切除程度与预后正相关，切除程度越高，胶质瘤患者的生存期越长。国际神经肿瘤学反应评估（RANO）小组通过对美国及欧洲的胶质母细胞瘤病例数据的分析，提出了针对胶质母细胞瘤的RANO切除范围分类系统，该系统根据残存的增强和非增强肿瘤体积（以cm³为单位）定义了四个切除类别[12]，即
类别1：“超最大CE切除”
类别2：“最大CE切除”
类别3：“次最大CE切除”
类别4：“活检”
除了对胶质瘤切除范围这个因素的探索，笔者认为在胶质瘤的手术切除方式及理念上，以En Bloc手术方式为基础的胶质瘤无瘤手术理念的实践是提高胶质瘤手术疗效的关键因素。
在肿瘤外科的发展历史上，外科学家们逐渐意识到仅仅切除大体肿瘤并不足以治愈癌症患者。从1954年COLE[13]提出无瘤原则至今，肿瘤外科形成了一系列规范和原则以帮助外科医生贯彻无瘤观念，包括以下几个方面：①不挤压肿瘤；②不接触隔离技术；③锐性解剖；④预防癌细胞术中扩散；⑤减少癌细胞污染；⑥连续整块（En bloc）切除[14]。
在颅外肿瘤中，En bloc切除是将癌灶，区域淋巴结，邻近组织作连续整块切除的技术，确保了实体肿瘤的完整切除，极大地减少了微小病灶的残留和有力地预防了癌细胞的术中播散。由于En bloc切除在生存上的优势，其在肿瘤外科中被广泛应用于各种实体肿瘤的切除，是可全切肿瘤应该力争达成的切除策略。
中枢神经系统存在掌管语言、运动等功能的区域，研究表明如果术后出现重要神经功能障碍，特别是运动功能障碍，积极切除带来的生存益处就会减少甚至被完全抵消[4]。En bloc切除的范围包含肿瘤周围组织，在缺少技术手段判断肿瘤边界，尤其是浸润性恶性肿瘤边界时，神经系统功能损伤的风险限制了En bloc切除原则在胶质瘤手术中实施。传统手术使用的分块切除，即先病灶内减瘤，再逐步接近周围正常脑实质的方法对脑组织的牵拉挤压较轻，不容易损伤正常脑组织，但这一手术方式存在肿瘤细胞播散的可能性，并不符合肿瘤外科的无瘤观念。随着神经外科手术技术和术中辅助手段的逐步成熟，国内外有条件的神经外科中心前后开展了相关研究，探索En bloc切除对胶质瘤的价值。
安德森癌症中心的Al-Holou等[15]发现436例接受En bloc切除的新诊断胶质母细胞瘤患者的全切率显著高于接受非En bloc切除的766例患者（81%对62%，p＜0.001），且En bloc切除与更低的术后神经系统并发症发生率相关，即使肿瘤位于功能区。在该研究中，En bloc切除组的中位生存期长于非En bloc切除组（14.3个月对13.4个月，p=0.01），研究人员认为这是全切率更高带来的优势。
该学者还在另一项研究[16]中调查了En bloc切除对低级别胶质瘤的效果，该研究纳入了208例En bloc切除病例，311例分块切除病例，结果显示En bloc切除与更高的全切率（27%对18%，p=0.03）显著相关，且不会增加术后神经系统并发症发生率（11%对16%，p=0.09）。这些研究表明，与传统的分块切除相比，En bloc切除不会增加手术风险且切除效果令人满意，在可行的条件下是胶质瘤的首选切除方案。
颅外肿瘤的根治性切除范围包括了肿瘤所在器官及受侵犯的周围器官，以确保切除边界达到R0。恶性脑肿瘤，尤其是弥漫性高级别胶质瘤具有侵袭性生长的生物学特征，易出现颅内播散。除了直接侵袭周围组织，胶质瘤细胞还可以沿白质纤维束、血管周围间隙和软脑膜向远处扩散，因此在切除范围被限制的情况下，高级别胶质瘤手术并不以R0切除作为满意终点，而是用T1增强病灶大体全切除替代，术后辅以放化疗。可见与颅外肿瘤的En bloc切除理念不同，胶质瘤En bloc切除不是一种根治性切除，故仍需探索合适的切除边界。
对胶质瘤边缘的识别是实现En bloc切除的必要条件，因此神经外科术中辅助技术的发展加速了En bloc切除的应用。神经导航和术中超声的结合协助术者确定胶质瘤的位置。神经导航系统可根据术前影像数据生成纤维束位置指导手术，而脑肿瘤的回声信号差异使得超声被广泛使用，且对大多数胶质瘤有效。Al-Holou等[15,16]在术中使用神经导航和超声完成En bloc切除。然而，随着切除的推进，脑组织移位降低了导航系统和纤维束投射的准确性。为了保证切除的安全性，术者需根据术中电生理监测下的功能定位及时停止切除。Que等[17]认为对于功能区肿瘤，En bloc切除需遵循电生理监测识别的功能边界，避免不必要的神经功能障碍。5-ALA 和荧光素钠等荧光引导手术有利于确定胶质瘤的相对边缘，是辅助术者实现胶质瘤En Bloc切除的有效手段。
高级别胶质瘤即使经过手术和放化疗，肿瘤通常在原病灶周围2cm内复发，可见传统的全切除并不足以治愈患者。胶质瘤众多术中辅助技术的应用最终目的是达到最大范围的安全切除，从而在保证患者生活质量的同时延长患者生存期。En Bloc切除技术从一开始无法用于脑及脊髓等中枢神经系统肿瘤到打破禁忌证，再到安全性和切除效果不逊于传统的切除方式，是神经外科理念和技术进步的体现。中山大学肿瘤防治中心神经外科应用En Bloc切除理念治疗的106例胶质母细胞瘤患者，其中24例生存期超过5年，实现了长期存活。笔者认为，善用术中辅助技术，同时把En Bloc切除理念应用于胶质瘤手术中，可以有效提高了胶质瘤手术切除质量，长远来说有利于改善患者治疗效果。
第一题：胶质瘤手术中，5-ALA和荧光素钠是两种常用的荧光造影剂。请问它们在激发光波长和发射光颜色上有何主要区别？这种差异如何帮助医生区分肿瘤组织？
第二题：术中磁共振（iMRI）和术中超声（iUS）均用于胶质瘤手术中的实时病灶定位，但二者各有特点。请问iMRI和iUS的主要优势和局限性分别是什么？
第三题：术中唤醒手术结合直接电刺激（DES）主要用于保护哪些脑功能？为什么在全麻状态下常规电生理监测无法完全替代术中唤醒技术？
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中山大学肿瘤防治中心神经外科医师，医学博士
以第一（含共同第一）作者发表SCI论文多篇，参与多项国家自然科学基金课题
现从事中枢神经系统肿瘤的手术治疗及其综合治疗
中山大学肿瘤防治中心神经外科主任
一级主任医师、博士生导师
中国抗癌协会脑胶质瘤专委会主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)神经系统肿瘤专家委员会前任主任委员
广东医学会神经外科分会副主任委员
中国神经科学学会神经肿瘤分会副主任委员
中国脑转移瘤综合诊疗协作组副组长
主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广东省/广州市科技攻关重大项目等十余项科研项目
在Nature Communications、Neuro-oncology等杂志发表学术成果多项
发明专利4项，实用新型专利16项
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