庞贝病（Pompe disease）又称为糖原累积病Ⅱ型，是一种由于编码溶酶体内酸性α-葡糖苷酶（GAA）的基因缺陷所致的罕见常染色体隐性遗传疾病。根据发病年龄、受累器官和疾病进展速度，庞贝病分为婴儿型庞贝病（IOPD）和晚发型庞贝病（LOPD）。IOPD≤1岁起病，典型表现是进行性肌无力和心脏扩大。LOPD＞1岁起病，主要累及躯干肌、四肢近端肌群及呼吸肌，具有低至中度GAA活性，临床表现有以中轴和肢体肌肉受累为主的缓慢进展性肌无力、原因不明的呼吸衰竭和呼吸功能障碍。采用重组人类GAA（rhGAA）进行酶替代治疗是庞贝病有效的治疗方法，rhGAA于2006年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，为庞贝病治疗带来里程碑式的突破。

早期诊断和治疗干预是决定庞贝病预后的关键，然而庞贝病儿童和成人患者诊断延迟时间平均为7~10年。一项中国研究显示，中国LOPD患者发病年龄更轻，从首发症状出现到确诊需要7.2年。而对于LOPD而言，目前有经济、高效的检测手段，酶替代治疗（ERT）也能够有效改善患者呼吸功能、运动能力及肌肉病理改变。正因如此，加强临床医生对庞贝病的认识，开展筛查工作，令更多患者在早期得到确诊，是提高LOPD患者预后的关键。

复旦大学附属华山医院率先开展LOPD高危筛查，以期探索庞贝病临床高危筛查最佳入选标准，缩短确诊时间，同时也希望能够进一步了解中国LOPD的早期临床表现和不典型临床表现，以及GAA假缺陷等位基因对早筛的影响。这项筛查工作重点关注诊断不明的肌病患者，包括肌酸激酶（CK）不明升高、中轴肌无力/肢体近端肌无力、原因不明的限制性通气功能障碍、肌电图提示脊髓前角、神经肌肉接头或周围神经损害等。

该项目Ⅰ期共纳入全国20家医院492例患者，26名患者GAA活性降低（≤1.46µmol/L/h），其中8名患者通过基因检测确诊为LOPD，筛查阳性率为1.6%。其余18例GAA活性下降的患者中，11例（42.3%）至少携带一个假性缺陷等位基因，7例未发现GAA突变/假性缺陷。

筛查结果提示，中国LOPD患者呼吸功能更差，根据直立位FVC值（FVC-U）和血气测试，所有患者都有呼吸受累。研究对GAA基因突变与呼吸功能障碍的关系进行了分析，根据全球数据库的信息显示，非IVS1突变患者诊断时合并呼吸衰竭的比例明显升高，但未能发现呼吸系统受累的严重程度与c.2238G>G之间的相关性。本研究中，GAA-IVS1突变的发生率显著低于其他国家。

同时，研究还发现中国LOPD患者CK值偏低，5例患者有高CK血症，其中2例CK为正常值2倍以上，未发现无症状CK血症LOPD患者。查询国外既往文献发现，无症状CK血症在早筛确诊LOPD中占比至少为1%。以上研究结果体现了GAA基因突变与临床表现具有地域差异性，描绘了中国LOPD患者的早期画像。

在此之后，该项目进一步开展了Ⅱ期研究，共有46家中心参与，分布在上海、浙江、江苏、山西、山东等多个省市。共送检近1000例高危患者，其中符合入组要求的747例，确诊16例（2.1%），女性12例，4例男性，那么起病年龄大概在13~39岁。与Ⅰ期结果一致，所有确诊为LOPD患者均存在GAA活性下降（＜35%）。

既往研究显示，携带c.1935C＞A热点突变的发病年龄较早，且多数为IOPD，而携带c.2238G>G位点患者的发病年龄分布较广。此次Ⅱ期研究中的患者年龄分布也覆盖了儿童和成人，但纳入人群的偏移也会造成对年龄分布的影响。

此外，研究还对筛查中患者起病年龄与CK值的关系进行了分析，发现筛查出的LOPD患者（包括家系患者）中，以16岁起病分界时，CK升高倍数差异最大。两组之间发病到确诊时间与血清CK并无关联，但c.2238G>C突变携带率有显著差异，在＜6岁起病患者中，携带突变的患者仅占到1/5，而在成人患者中，携带至少一个位点者占比达到80%以上。通过该项研究，对LOPD患者有了更加深入的认识，未来期待在扩大样本的研究中能够得以验证，从而完善对LOPD年龄划分的标准。值得一提的是，LOPD的筛查工作能够通过确诊患者的家系筛查发现亲属是否存在GAA基因缺陷，从而能够发现更多症状前的患者。