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2025年10月31日，由复旦大学附属华山医院神经内科牵头、上海卒中学会承办的“神来之笔——2025年华山神经科卓越论坛”顺利举办，本期特邀了法国巴黎Cité大学神经病学Jean-Claude Baron教授。
Jean-Claude Baron教授在人体中首次确立并验证了「核心-半暗带模型」，揭示缺血性脑组织尚可挽救的时间窗及其生理基础。本次，Jean-Claude Baron教授以“Pathophysiology of Acute Ischemic Stroke: What we Know and What we Don't”为主题，系统阐释了急性缺血性卒中（AIS）的病理生理学发生机制。
近端大血管闭塞（LVO）若存在良好侧支循环，会形成压力梯度，导致闭塞中心附近的压力最低，从而形成血流梯度。脑血流量（CBF）的正常水平约为50 ml/（100g·min），在大脑中动脉（MCA）供血区域内，会以“洋葱环”模式从边缘区向中心逐渐降低。在闭塞中心，CBF可降至10 ml/（100g·min）或更低，即不足正常水平的20%。
CBF的具体数值将低灌注脑组织分为三类，三者的病理生理学意义完全不同：CBF高于20 ml/（100g·min）的轻度低灌注称为缺血性低灌注区，CBF低于10 ml/（100g·min）的重度低灌注称为梗死核心区，CBF介于10~20 ml/（100g·min）之间的区域则称为缺血半暗带。
梗死核心区是指AIS患者中已完全梗死或即使实现再灌注也无法挽救的脑组织区域，特征包括CBF和脑血容量（CBV）显著降低，并伴随离子稳态破坏及神经元死亡等不可逆损伤。缺血半暗带是指围绕在梗死灶周围、灌注不足程度相对较轻的脑组织区域。该区域存在梗死风险，但通过早期再灌注干预仍有可能被挽救。
在大型非人灵长类动物模型中开展的研究表明，尽管缺血半暗带的CBF阈值随时间推移保持相对稳定，但梗死核心区的CBF阈值则随时间逐渐升高。具体表现为：在立即再灌注时，梗死核心区的CBF阈值为0 ml/（100g·min）（即整个缺血区域为可恢复的半暗带）；而在闭塞3 h后实施再灌注时，该阈值已降至低于半暗带阈值（表明大部分原缺血半暗带已转化为梗死核心）；若持续闭塞而再无灌注，则最终缺血半暗带消失，形成永久性梗死。
这一结果提示，随着MCA闭塞时间的延长，梗死核心区不断扩展，并以缺血半暗带为代价，进一步印证了核心-半暗带模型具有动态演变的特征。因此，“时间就是大脑”——再灌注越早，最终梗死体积越小，预后效果越好。但这一情况是在实验条件下通过非人灵长类动物研究证实的，那人类体内是否存在缺血半暗带呢？
进一步的研究结果显示，正如预期的那样，梗死核心与缺血半暗带均会引发患者出现临床症状：梗死核心体积越大，患者入院时的神经功能缺损越严重，这一现象同样发生在缺血半暗带的患者。若将梗死核心体积与缺血半暗带体积相加，则其与神经功能缺损的相关性会更强。相反，缺血性低灌注区不会引发症状，这一点可通过其与神经功能缺损完全无相关性得到证实。
通过进一步分析发现：① 挽救的半暗带体积与患者神经功能评分的改善呈正相关（P＜0.0001）；② 第60天的梗死体积与第0天的梗死核心体积呈正相关（P＜0.004）；③ 第60天神经功能评分与第0天的梗死核心体积呈负相关（P=0.04）。
利用磁共振成像（MRI）对两例临床病例的分析显示：一名患者通过实现血管再通，成功挽救了“不匹配区域”；而另一名患者，由于仅实现部分血管再通，最终“不匹配区域”完全进展为了梗死灶。
在静脉溶栓的历史中，溶栓时间窗始终与其形影相随。核心-半暗带模型让临床科研人员探索溶栓时间窗的更多可能性。1995年，美国国立神经病学与卒中研究院（NINDS）报道，在卒中发病3 h内行溶栓治疗是安全有效的。2008年，欧洲急性卒中协作研究（ECASS）-III将静脉溶栓的时间窗从3 h延长至4.5 h，成为国际卒中治疗的重要里程碑。2015年，多项研究和指南明确指出，对于特定的AIS患者，发病6 h内进行取栓治疗可显著改善患者预后。2018年，美国心脏协会（AHA）和美国卒中学会（ASA）发布的《急性缺血性卒中早期管理指南》及相关研究证实，对于特定患者，发病后24 h内进行机械取栓治疗可带来显著临床获益。2019年，EXTEND研究证实，对于存在目标灌注不匹配且无大面积梗死核心的患者，发病后至多9 h内使用阿替普酶进行溶栓治疗仍有益处，这一研究结果已得到多项国际指南的认可。
核心-半暗带模型揭示了缺血性脑组织尚可挽救的时间窗及其生理基础，但在利用核心-半暗带模型为个体患者制定决策时，需谨记以下注意事项。
灌注阈值具有概率性。
脑灰质与脑白质存在灌注差异。
梗死核心的灌注阈值具有时间依赖性，需根据时间调整阈值。
早期弥散加权成像（DWI）显示的病灶具有部分可逆性，需明确表观扩散系数（ADC）梗死核心阈值。
需结合功能关键区模板对脑组织功能关键区进行评估。
缺血性低灌注区可能存在梗死风险。
存在大梗死核心情况。
尽管挽救了缺血半暗带，但再通仍无效。
2011年发表于Brain的一项研究表明，成功挽救缺血半暗带组织能够降低美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分（P=0.001），从而改善患者的神经功能缺损程度；相反，若缺血性低灌注区未能得到及时有效干预而进展为梗死，则会引起NIHSS评分升高（P＜0.001），加重神经功能缺损2014年的另一项研究进一步发现，梗死灶向缺血性低灌注区扩展与早期神经功能恶化相关。
两项研究共同提示，应尽早实施血管再通治疗，以防止可挽救的缺血性低灌注区发展为梗死灶。
近年来多项随机对照试验（RCT）表明，即使患者存在大梗死核心，血管内治疗（EVT）仍可使部分患者的功能结局获得显著改善。2024年的一项Meta分析指出，在AIS伴大梗死核心的患者中，与单纯药物治疗相比，EVT治疗组使患者在90天时达到改良Rankin量表（mRS）评分0~3分的可能性更高，提示EVT在改善这类患者功能预后方面具有优势。这一发现与传统的“大梗死核心预后差”观念存在矛盾。那么，为何会出现这一悖论？
存在较大范围的缺血半暗带。
基于阿尔伯塔卒中项目早期CT评分（ASPECTS）或灌注成像评估的梗死核心体积被高估。
血脑屏障（BBB）破坏导致血管源性液体渗入脑组织间隙，形成早期血管源性水肿。
尽管实现了成功再通并挽救了缺血半暗带，但有一部分患者预后仍较差。这可能与再通治疗前已存在大面积梗死核心、手术相关并发症、症状性颅内出血、血管再闭塞、已挽救的缺血半暗带受损、无复流现象及再灌注损伤等相关。
2018年的一项研究表明，随着mRS评分升高，急性计算机体层摄影（CT）灌注成像（CTP）梗死核心体积呈现显著上升趋势。这表明梗死核心体积越大，患者3个月时的功能预后越差。所以，在血管再通前，需通过医疗干预稳定梗死核心区，同时保护缺血半暗带。
2010年发表于NeuroImage的一项研究，以自发性高血压大鼠（SHR）为模型，实施了45 min的MCA暂时性闭塞。研究结果显示，随着脑血流灌注的改善，神经元特异性核蛋白（NeuN）的表达水平呈现显著下降趋势。这提示脑血流灌注水平越低，选择性神经元丢失（SNL）越严重。这一结果证实，在已挽救的缺血半暗带中存在SNL，且该现象是血管闭塞期间神经元缺血所致。
进一步通过11C-氟马西尼（FMZ）微正电子发射断层扫描对人类挽救的缺血半暗带组织进行观测，发现在22例患者中有13例存在SNL。SNL可对大鼠行为产生影响，如运动功能障碍；但对人类的行为影响尚不明确，需要进一步探究。
那如何治疗或预防SNL呢？在人类研究中证实，SNL的严重程度同样与闭塞期间的低灌注程度相关：随着脑血流灌注延迟加重，脑内γ-氨基丁酸A型（GABAa）受体的密度或功能状态呈明显下降趋势，神经元损伤越严重。所以，尽早通过再通治疗防止SNL是改善患者长期功能预后的关键。
无复流现象是指责任闭塞血管实现完全再通后，由于微循环功能障碍，脑组织灌注未能完全恢复的现象。该现象目前仅能在临床前模型中进行研究，且需在动物死亡后解剖前评估毛细血管灌注水平，可能与毛细血管水平的循环障碍、神经元死亡及组织梗死等相关。
毛细血管管腔闭塞主要由以下因素引起：① 周细胞收缩；② 红细胞、白细胞及血小板滞留；③ 血管源性水肿压迫。无复流现象的严重程度与缺血闭塞时间延长呈正相关，而与再灌注时间延长无明显关联，其根本原因在于缺血阶段已造成微循环结构和功能损伤，此类损伤在再灌注后难以迅速逆转。无复流现象可导致梗死范围进一步扩大并继发空洞化改变，从而加重预后不良。通过调控一氧化氮通路及实施抗血小板治疗，可能对无复流现象起到预防作用。
研究表明，远端栓塞引发的区域性低灌注在扩展脑梗死溶栓（eTICI）2b级中的发生率约为95%，在eTICI 2c级中约为30%，而在eTICI 3级中约为10%；与此同时，无复流现象在eTICI 3级中的发生率约为10%。这两种亚型均会对患者的功能预后产生不良影响。动脉内溶栓术可用于清除远端栓子，从而缓解远端栓塞；然而，目前对于无复流现象仍缺乏有效的治疗方法。需要注意的是，在动物模型或人类中，低灌注尚未被验证可作为无复流现象的替代指标。
目前，无复流现象的研究仍面临一些亟需解决的关键问题。例如，评估无复流现象的最佳指标应选择CBF还是CBV？最佳评估技术是CTP、磁共振灌注加权成像（PWI）还是动脉自旋标记（ASL）？最佳评估时间点是再通后立即进行，抑或是再通后6~12 h？这些问题均需通过深入的研究来进一步阐明。
再灌注损伤是指在缺血性脑卒中治疗过程中，恢复脑部血液供应后引发的继发性组织损伤，与缺血所致的血管内皮损伤密切相关。
其起始环节为缺血状态下内皮细胞释放细胞因子，直接破坏血管内皮紧密连接，进而引发BBB开放及血管源性水肿的连锁反应。周细胞发生僵硬与死亡，导致毛细血管管腔持续性收缩、狭窄甚至闭塞，进一步加重组织缺氧。中性粒细胞浸润所释放的基质金属蛋白酶（MMPs）可加剧血管壁BBB的破坏，而小胶质细胞的活化与线粒体释放活性氧（ROS）则共同促进细胞毒性损伤，形成“炎症-氧化应激”恶性循环。出血性转化是再灌注损伤的严重并发症，主要由BBB严重破坏及血管壁完整性丧失引起，属于临床治疗中需重点防范的风险。
因此，针对再灌注损伤的药物治疗应在血管再通前尽早启动，从而提前阻断内皮损伤和细胞因子释放等初始环节，避免后续病理级联反应的全面激活，最大程度减轻组织损伤。
Jean-Claude Baron教授表示，在过去的50年间，我们对缺血性脑卒中病理生理学的认识取得了显著进展，这些进展催生了多项重大突破，深刻改变了卒中患者的诊疗模式与功能预后。
然而，目前大多数患者的功能预后仍不理想。未来，我们需进一步深化对卒中病理生理机制的理解，并将新的科学认知转化为最佳临床实践，从而惠及更多患者。
中国医学论坛报韩叶整理
感谢复旦大学附属华山医院洪澜医生审阅
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