【背景】大约20%的晚期胃或胃食管交界处腺癌会发生人表皮生长因子受体2（HER2，又称为ERBB2）扩增或过表达。十余年前，抗HER2抗体曲妥珠单抗联合化疗成为这类患者的标准一线疗法。尽管在化疗方案基础上联合抗程序性死亡1（PD-1）抗体帕博利珠单抗并未显著提高晚期HER2阴性胃癌的疗效，但在HER2阳性疾病中有其临床前及临床依据证实联合帕博利珠单抗或可带来获益。本研究给出了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗及化疗治疗不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期KEYNOTE-811研究预设的第一次中期分析结果（，NCT03615326）。

【方法】参与者按1:1的比例随机分组，分别接受200 mg剂量的帕博利珠单抗或安慰剂（生理盐水或葡萄糖）治疗，每3周静脉给药一次（Q3W，IV）。在总体队列中，所有参与者接受曲妥珠单抗，初始负荷剂量为8 mg/kg，之后剂量为6 mg/kg，Q3W，IV；顺铂（剂量为80 mg/m²，Q3W，IV）+5-氟尿嘧啶（剂量为800 mg/m²，每3周第1-5天，IV）或奥沙利铂（剂量为130 mg/m²，Q3W，IV）+卡培他滨（剂量为1000 mg/m²，每3周的第1-14天，口服，每日两次）。所有治疗持续长达35个周期（约2年）或直至疾病进展、出现不可耐受的毒副作用、研究者决定或参与者撤回知情同意。如果毒副作用明显由一种药物引起，则可单独停用该药物。在2018年10月5日至2020年6月17日期间，随机分组接受治疗的434例参与者（意向治疗人群）中，433例接受了至少一次研究方案治疗，217例被分配至帕博利珠单抗组，216例被分配至安慰剂组，并被纳入实际治疗人群中。有效性分析人群包括帕博利珠单抗组的133例和安慰剂组的131例受试者。中位（范围）研究随访时间（从随机分组至2020年6月17日数据截止），意向治疗人群为9.9（0.1-19.4）个月，有效性分析人群为12.0（8.5-19.4）个月。

【结果】研究观察到，在有效性分析人群中，根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版，通过盲法、独立中心审查，帕博利珠单抗组的客观缓解率为74.4%（95% CI 66.2-81.6），安慰剂组的客观缓解率为51.9%（95% CI 43.0-60.7），这表明帕博利珠单抗组的客观缓解率提高了22.7%，且具有统计学显著性差异（95% CI，11.2-33.7；P=0.00006）。帕博利珠单抗组的缓解程度也较安慰剂组更深（目标病灶大小自基线变化的中位值为-65%对-49%；较基线缩小≥80%的人群比例，32.3%对14.8%）（图1），完全缓解率更高（11.3%对3.1%）（表1）。在应答者中，帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有50.5%和44.1%的受试者至数据截止日期仍有持续应答。通过Kaplan-Meier评估，帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有70.3%和61.4%应答者的应答时间至少为6个月，分别有58.4%和51.1%的应答者的应答时间至少为9个月。帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位应答持续时间分别为10.6个月（范围，>1.1个月至>16.5个月）和9.5个月（范围，>1.4个月至>15.4个月）。

该研究中帕博利珠单抗组和安慰剂组的不良事件（AEs）发生率相似，3-5级AEs发生率分别为57.1%和57.4%；导致任一研究治疗终止的AEs发生率分别为24.4%和25.9%（表2）。两组最常见的AEs为腹泻（帕博利珠单抗组52.5%对安慰剂组44.4%）、恶心（48.8%对44.4%）和贫血（41.0%对44.0%）。

【结论】KEYNOTE-811研究中这些颇具前景的初步发现表明，帕博利珠单抗、曲妥珠单抗和化疗联合的治疗方案可能是HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌一种变革性的治疗选择，并支持探索该联合治疗在早期疾病患者中的应用。

图1. 有效性分析人群中参与者靶病变大小自基线变化的最佳百分比

a，帕博利珠单抗组；b，安慰剂组。仅在基线时有RECIST可测量病灶和至少一项基线后可评估测量值的有效性分析人群参与者才能评估自基线的变化（帕博利珠单抗组 n=124，安慰剂组 n=122）。

两组治疗方案包括曲妥珠单抗和化疗。自基线增加超过100%则在100%截断。

表1. 在有效性人群中确认的客观缓解总结

两组治疗方案包括曲妥珠单抗和化疗。

^a客观缓解定义为具有完全或部分缓解的最佳缓解的参与者比例

帕博利珠单抗组和安慰剂组之间客观缓解的估计治疗差异为22.7%（95% CI 11.2-33.7；P=0.00006），这一数据使用Miettinen和Nurminen方法计算并按地域（澳大利亚、欧洲、以色列和北美对亚洲对全球其他地区）、PD-L1综合阳性评分（≥1对<1）及化疗选择（5-氟尿嘧啶+顺铂对卡培他滨+奥沙利铂）进行分层。

^b疾病控制定义为具有完全缓解、部分缓解或疾病稳定的最佳缓解的参与者的比例

^c不可评估的参与者是那些至少进行过一次基线后影像学评估的参与者，均无法根据RECIST v1.1评估缓解。

未评估的参与者包括未进行基线后影像学评估的参与者。

表2. 实际治疗人群的AEs总结

两组治疗方案包括曲妥珠单抗和化疗。

^a无论研究者归因于研究治疗或免疫相关性，均需基于申办者提供的术语列表考虑免疫介导的原因和输液反应事件。

【背景】基质金属蛋白酶-9（MMP9）选择性地裂解有助于肿瘤生长和免疫抑制微环境的细胞外基质蛋白。本研究评估了一种MMP9抑制剂—andecaliximab（ADX）联合纳武利尤单抗（NIVO）治疗晚期胃癌的疗效。

【方法】此项II期、开放标签、随机多中心研究评估了ADX+NIVO对比NIVO在经治的转移性胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者中的疗效、安全性以及药效动力学。主要终点是ORR。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和AEs。此研究也探索了疗效结局与生物标志物之间的相关性。

【结果】144例患者被随机分组；141例接受了治疗，81%为白人，69%为男性，ADX+NIVO治疗组中位年龄为61岁，NIVO单药治疗组为62岁。ADX+NIVO组和NIVO单药治疗组的ORR分别为10%（95% CI 4-19）和7%（95% CI 2-16）（OR 1.5；95% CI 0.4-6.1；P=0.8）。增加ADX没有额外应答和生存获益。两个治疗组的AEs发生率相当；最常见AEs包括疲劳、食欲下降、恶心和呕吐。程序性细胞死亡配体1（PD-L1）、干扰素-γ（IFN）和肿瘤内CD8+细胞密度与应答或生存率无关。上皮-间充质基因特征是与生存期较短最相关的基因特征；高转化生长因子（TGF）-β纤维化评分与OS呈负相关（P=0.036）。比较长期（1年以上）和短期（1年以下）生存者的基线肿瘤基因表达分析结果显示GRB7与生存期超过1年相关。HER2阳性与生存期显著延长相关（P=0.0077）。中位肿瘤突变负荷（TMB）水平为2.01，TMB≥中位数的患者生存期显著更长（P=0.0025）且PFS显著改善（P=0.016）。基于TMB、TGF-β纤维化和HER2的分析模型，TMB是该患者群体中生存的主要驱动因素。

【结论】在经治的转移性胃癌或GEJ腺癌患者中，相较于NIVO单药治疗，ADX+NIVO联合治疗具有良好的安全性，但没有提高疗效。HER2阳性、高TMB或GRB7以及低TGF-β水平与预后改善相关。

表3. 最佳总缓解

*P值 对比NIVO单药来自疾病控制率的CMH（Cochran-Mantel-Haenszel）检测，以及来自缓解持续时间的对数秩检验。

表4. AEs

*在任一治疗组，在≥10%的患者中观察到2级或2级以上TEAEs，或在≥5%的患者中观察到3级或3级以上TEAEs。TEAEs：治疗期不良事件。