研究内容概述

IgA肾病（IgAN）是全球常见的原发性肾小球疾病之一，其临床表现从无症状镜下血尿到急进性肾小球肾炎不等，大约20%~40%的患者将发展为终末期肾病(ESKD)。

国际IgAN协作组和肾脏病理学会(RPS)制定的"IgAN牛津分型"：系膜细胞增殖（M），毛细血管内细胞增多（E），节段硬化或粘连（S），肾小管萎缩/间质纤维化（T），即"MEST评分"，是临床肾脏预后的预测指标。

蛋白尿超过1g/d、动脉高血压、系膜C4d沉积和单核细胞-巨噬细胞（CD68⁺细胞）在肾小管间质浸润等都是IgAN不良预后的表现，而这些表现与肾小管间质纤维化(IF)和慢性损伤相关。

然而，尽管不存在上述危险因素，在临床轻度IgAN患者中发现严重的慢性肾小管间质损害并不罕见，因此，临床上需要一种非侵入性方法可以随访这些患者。既往研究集中于单一生物标志物作为IgAN患者肾脏进展的预测指标，缺乏对多种生物标志物组合的系统研究。因此，来自西班牙的研究团队González Rodríguez等人旨在通过测量一组尿液生物标志物的排泄水平，开发一种多生物标志物诊断模型，以非侵入性地预测IgAN患者的肾间质纤维化面积（IFS）。

本研究共纳入247名经肾活检确诊的原发性IgA肾病患者，以及50名健康对照组志愿者。所有受试者均在肾活检当天采集尿液样本，用于检测以下7种肾小管生物标志物的排泄水平：表皮生长因子（EGF）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白（NGAL）、肾损伤分子-1（KIM-1）、脂质运载蛋白-2（L-FABP）、β2-微球蛋白和DKK-3（Dickkopf-3）。估算肾小球滤过率（ eGFR）采用CKD-EPI公式计算。IFS通过定量形态测量法进行量化，并根据牛津分类法进行分级。研究团队进一步开发了多变量预测模型，以评估这些生物标志物对IFS的预测能力。

研究结果显示，IgA肾病患者的尿液中DKK-3、L-FABP和β2-微球蛋白水平显著高于健康对照组，而EGF水平则显著低于健康对照组。相关性分析表明，IFS与尿液EGF水平呈负相关，而与年龄、蛋白尿、eGFR以及尿液DKK-3、L-FABP和β2-微球蛋白水平呈正相关。进一步的多变量分析发现，最佳预测模型包括年龄、eGFR、蛋白尿、DKK-3、EGF、L-FABP和β2-微球蛋白，其中，DKK-3占比最大，该模型能够解释超过60%的IFS变异性。

至此，本研究提供的模型可用于评估IgA肾病患者的IFS，有助于监测慢性肾脏损伤的进展，减少了对肾活检的依赖。

研究意义

尿液生物标志物在IgAN预后中的相关研究，可以追溯到2008年以来一系列具有重要科学意义的发现。来自意大利的Torres教授在一个132 名经活检证实的 IgAN 患者队列中发现尿EGF/MCP-1比值可用作 IgAN 患者 ESRD 的预后指标（KI 2008）。

随后，越多越多的研究揭示了尿液生物标志物在预测IgAN预后中的价值，如KIM-1（Xu PC, NDT 2011）、MBL（Liu LL，Clin Exp Immunol 2012）、NGAL（Rhee H，Korean J Intern Med 2015）、β2微球蛋白（Shin JR，Korean J Intern Med 2014）等，但以上研究都局限于评估单一指标的预测价值。

除此之外，尿液蛋白质组学的发展也为IgAN的无创诊疗提供了新的手段，法国的Surin等人通过 ELISA 将43名IgAN患者的尿蛋白质组与30名健康个体的尿蛋白质组进行比较，结果显示LG3片段可用于判断IgAN疾病严重程度。

结合近年来，越来越多的研究者关注到肾纤维化的无创诊疗的重要性，在IgAN中，从尿液生物标志物入手，结合临床病理，探索多个标志物的联合预测价值具有重要临床意义。

DKK-3通过Wnt/β-catenin途径参与信号过程在不同的肾纤维化动物模型中得到证实。既往研究表明，在患有肾小球和/或间质性肾病的患者的活检标本中，DKK-3/尿肌酐比升高与较高程度的IF显著相关，但这种相关性独立于eGFR、蛋白尿或肾病类型之外。尿L-FABP 和β2-微球蛋白的水平主要与近曲小管损伤有关。EGF调节了组织对肾小管间质损伤的反应，其在肾脏表达的减少和排泄的减少与疾病的进展相关。

本研究表明，尿液DKK-3、EGF、L-FABP和β2-微球蛋白补充了eGFR之外提供的更多信息，并能对IFS进行更精确的估计，更准确地预测IgAN预后。

除了尿液生物标志物，越来越多的研究也关注到了内皮相关生物标志物和血清生物标志物在IgAN应用中的价值。

一项研究探讨了内皮相关生物标志物在IgAN诊断中的价值，发现血管内皮相关生物标志物VLA-4和VEGFD能够有效区分IgAN患者与其他类型肾小球肾炎患者及健康人群（Liu X，J Inflamm Res 2025）。血清中缺乏半乳糖的IgA1（Gd-IgA1）及其相关的免疫复合物被认为是IgAN的关键致病因素。研究表明，血清Gd-IgA1水平和抗糖基抗体水平是IgAN诊断和预后评估的有力候选生物标志物（Suzuki H，Clin Exp Nephrol 2019）。

生物标志物在IgA肾病的无创性评估预后方面具有广阔的应用前景。在本年度ERA-EDTA公布摘要结果的同时，该研究也已发表在BMC Nephrology，我们期待González Rodríguez团队在该领域的更多研究发现。