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驱动基因突变对非小细胞肺癌新辅助免疫治疗的疗效影响

2024-12-05作者：赵梦雅资讯

周钰- 湖南省肿瘤医院 撰稿

引言

肺癌作为全球范围内发病率和死亡率均居高不下的恶性肿瘤，严重威胁人类健康。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌总数的 80%~85%，其主要病理类型包括腺癌、鳞癌等。传统治疗手段如手术、化疗、放疗虽在一定程度上改善了患者预后，但对于中晚期患者疗效仍有限。近年来，免疫治疗的兴起为 NSCLC 治疗带来了新曙光，尤其是新辅助免疫治疗，即在手术前给予免疫治疗，旨在缩小肿瘤体积、降低分期，提高手术切除率和患者生存率。

随着精准医疗时代的到来，人们发现 NSCLC 存在多种驱动基因突变，这些突变在肿瘤的发生、发展过程中起关键作用，同时也影响着免疫治疗的疗效。不同的驱动基因突变会导致肿瘤细胞具有不同的生物学特性和免疫微环境，进而对新辅助免疫治疗产生差异化反应。深入探究驱动基因突变对 NSCLC 新辅助免疫治疗疗效的影响，对于优化治疗方案、实现个体化精准治疗具有重要意义。

非小细胞肺癌的驱动基因突变概述

常见驱动基因突变类型

表皮生长因子受体（EGFR）突变：EGFR 突变在亚洲 NSCLC 患者中较为常见，突变率约为 30%~50%，其中以 19 号外显子缺失（del19）和 21 号外显子 L858R 点突变最为常见，占所有 EGFR 突变的 80%~90%。EGFR 基因突变后，其编码的受体酪氨酸激酶持续激活，进而激活下游的 RAS-RAF-MEK-ERK 和 PI3K-AKT-mTOR 等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、存活、迁移和血管生成。

间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因：ALK 融合基因在 NSCLC 中的发生率约为 3%~7%，常见的融合伴侣为棘皮动物微管相关蛋白样 4（EML4）。ALK 融合基因的形成导致 ALK 激酶持续活化，激活下游多种信号通路，驱动肿瘤细胞的生长和存活。ALK 融合阳性的 NSCLC 患者往往具有独特的临床病理特征，如年轻、不吸烟或轻度吸烟、腺癌等。

鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）突变：KRAS 突变在欧美 NSCLC 患者中较为常见，突变率约为 20%~30%，而在亚洲人群中相对较低，约为 10%~15%。KRAS 基因编码的蛋白是 RAS 信号通路的关键分子，KRAS 突变后导致其持续激活，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，同时还可影响肿瘤微环境，使肿瘤细胞更具免疫逃逸能力。

其他驱动基因突变：除上述常见的驱动基因突变外，NSCLC 中还存在 ROS1 融合基因、BRAF 基因突变、RET 融合基因、MET 基因 14 号外显子跳跃突变等，这些突变相对少见，但也为相应的靶向治疗提供了靶点。

驱动基因突变与肿瘤生物学行为

不同的驱动基因突变赋予肿瘤细胞独特的生物学行为。EGFR 突变型肿瘤细胞通常对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）敏感，但部分患者在治疗一段时间后会出现耐药。ALK 融合基因阳性的肿瘤细胞对 ALK 抑制剂具有较高的敏感性，然而同样会面临耐药问题。KRAS 突变型肿瘤细胞恶性程度较高，侵袭和转移能力强，且对传统化疗和免疫治疗的反应相对较差。其他少见驱动基因突变也各自影响着肿瘤细胞的生长、存活和转移等生物学过程，这些特性不仅决定了肿瘤的临床进程，也在很大程度上影响了新辅助免疫治疗的疗效。

新辅助免疫治疗在非小细胞肺癌中的应用

新辅助免疫治疗的作用机制

新辅助免疫治疗主要通过激活机体自身的免疫系统来识别和杀伤肿瘤细胞。免疫检查点抑制剂如程序性死亡受体 1（PD-1）/ 程序性死亡配体 1（PD-L1）抑制剂，可阻断 PD-1/PD-L1 信号通路，解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，使 T 细胞重新发挥抗肿瘤活性。在新辅助治疗阶段，肿瘤组织尚未切除，肿瘤相关抗原释放较多，此时给予免疫治疗，能够增强免疫系统对肿瘤抗原的识别和呈递，激发更强烈的抗肿瘤免疫反应，从而缩小肿瘤体积，降低肿瘤分期，提高手术切除的可能性，同时还可能清除潜在的微转移病灶，降低术后复发风险。

新辅助免疫治疗的临床研究现状

多项临床研究已证实新辅助免疫治疗在 NSCLC 中的可行性和有效性。例如，CheckMate 816 研究是一项随机、开放标签的 Ⅲ 期临床试验，纳入了可切除的 IB-IIIA 期 NSCLC 患者，对比了纳武利尤单抗联合化疗与单纯化疗作为新辅助治疗的疗效。结果显示，新辅助免疫联合化疗组的病理完全缓解（pCR）率显著高于单纯化疗组（24% vs 2.2%），且主要病理缓解（MPR）率也明显提高。此外，KEYNOTE-671 研究评估了帕博利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗在可切除 NSCLC 患者中的疗效，同样显示出良好的前景。这些研究为新辅助免疫治疗在 NSCLC 中的应用提供了有力的证据，使其逐渐成为可切除 NSCLC 患者的标准治疗选择之一。

驱动基因突变对新辅助免疫治疗疗效的影响

EGFR 突变与新辅助免疫治疗疗效

早期研究认为，EGFR 突变型 NSCLC 患者对免疫治疗的反应不佳。这可能是因为 EGFR 突变导致肿瘤细胞表面的 PD-L1 表达相对较低，肿瘤微环境中免疫细胞浸润较少，且存在免疫抑制细胞，如调节性 T 细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs），这些因素共同抑制了免疫系统对肿瘤细胞的攻击。然而，近年来一些研究发现，在新辅助免疫治疗中，EGFR 突变型患者并非完全无获益。部分研究显示，EGFR 突变型患者接受新辅助免疫治疗后，也可获得一定程度的肿瘤退缩和病理缓解。例如，一项回顾性研究分析了 EGFR 突变型 NSCLC 患者接受新辅助免疫治疗的疗效，发现部分患者的客观缓解率（ORR）可达 20%~30%，且疾病控制率（DCR）较高。进一步分析发现，EGFR 突变亚型与免疫治疗疗效可能存在一定关联，如 EGFR del19 突变患者的免疫治疗反应似乎优于 L858R 突变患者，但这一结论仍需更多大样本研究验证。此外，有研究提示 EGFR-TKI 与免疫治疗联合应用可能会改善 EGFR 突变型患者的新辅助免疫治疗疗效，其具体机制和最佳联合方案仍在探索中。

ALK 融合基因与新辅助免疫治疗疗效

ALK 融合基因阳性的 NSCLC 患者通常对 ALK 抑制剂敏感，但在新辅助免疫治疗方面，相关研究数据相对较少。目前的研究表明，ALK 融合基因阳性患者对新辅助免疫治疗的反应普遍较差。这可能与 ALK 融合导致的肿瘤生物学行为有关，ALK 融合基因激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活，同时可能抑制肿瘤细胞的免疫原性，使肿瘤细胞难以被免疫系统识别和攻击。此外，ALK 融合基因阳性肿瘤微环境中免疫抑制细胞浸润较多，进一步削弱了免疫治疗的效果。不过，也有个别病例报道显示 ALK 融合基因阳性患者在接受新辅助免疫治疗联合其他治疗手段后获得了较好的疗效，但总体而言，ALK 融合基因阳性 NSCLC 患者在新辅助免疫治疗中的获益有限，如何提高这部分患者的免疫治疗疗效仍是亟待解决的问题。

KRAS 突变与新辅助免疫治疗疗效

KRAS 突变在 NSCLC 中较为常见，且与不良预后相关。在新辅助免疫治疗方面，KRAS 突变型患者的疗效存在较大差异。一些研究发现，KRAS 突变型患者接受新辅助免疫治疗后的 ORR 和 DCR 并不理想，这可能与 KRAS 突变导致的肿瘤微环境改变有关。KRAS 突变可促进肿瘤细胞分泌多种细胞因子和趋化因子，招募免疫抑制细胞，如 Tregs 和 MDSCs，同时抑制免疫激活细胞的功能，从而形成免疫抑制性微环境。然而，也有研究表明，KRAS 突变与肿瘤突变负荷（TMB）存在一定关联，部分高 TMB 的 KRAS 突变型患者对免疫治疗的反应较好。此外，KRAS 基因突变位点可能也影响免疫治疗疗效，如 KRAS G12C 突变患者可能对特定的靶向联合免疫治疗方案有更好的反应，但这一领域的研究仍处于早期阶段，需要更多研究来明确 KRAS 突变对新辅助免疫治疗疗效的具体影响及相关机制。

其他驱动基因突变与新辅助免疫治疗疗效

对于 ROS1 融合基因、BRAF 基因突变、RET 融合基因、MET 基因 14 号外显子跳跃突变等少见驱动基因突变的 NSCLC 患者，新辅助免疫治疗的相关研究较少。目前有限的数据显示，这些患者对新辅助免疫治疗的疗效同样存在差异。例如，ROS1 融合基因阳性患者对免疫治疗的反应可能与 ALK 融合基因阳性患者类似，相对较差；而 BRAF 基因突变患者中，V600E 突变型可能对免疫治疗有一定反应，但具体情况仍需更多研究证实。由于这些驱动基因突变相对少见，开展大规模临床研究较为困难，因此需要通过多中心协作、汇总分析等方式积累更多数据，以深入了解其对新辅助免疫治疗疗效的影响。

驱动基因突变影响新辅助免疫治疗疗效的机制探讨

肿瘤免疫原性的改变

驱动基因突变可直接或间接影响肿瘤细胞的免疫原性。例如，EGFR 突变可能通过上调肿瘤细胞表面某些抗原的表达，增加肿瘤细胞的免疫原性，使其更容易被免疫系统识别。然而，在部分情况下，驱动基因突变也可能导致肿瘤细胞免疫原性降低。如 ALK 融合基因可能抑制肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体（MHC）分子的表达，减少肿瘤抗原的呈递，从而降低肿瘤细胞的免疫原性。KRAS 突变可通过激活下游信号通路，影响肿瘤细胞内抗原加工和呈递相关蛋白的表达，进而改变肿瘤细胞的免疫原性。肿瘤免疫原性的改变直接影响了免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击能力，从而影响新辅助免疫治疗的疗效。

肿瘤微环境的重塑

肿瘤微环境在免疫治疗中起着关键作用，而驱动基因突变可显著重塑肿瘤微环境。不同的驱动基因突变会导致肿瘤微环境中免疫细胞的组成和功能发生改变。例如，EGFR 突变型肿瘤微环境中可能存在较多的免疫抑制细胞，如 Tregs 和 MDSCs，这些细胞可通过分泌抑制性细胞因子，如转化生长因子 -β（TGF-β）和白细胞介素 - 10（IL-10），抑制 T 细胞的活性，从而削弱免疫治疗效果。ALK 融合基因阳性肿瘤微环境中免疫细胞浸润较少，且免疫激活信号通路受到抑制。KRAS 突变可诱导肿瘤微环境中血管生成增加，改变肿瘤组织的氧供和营养供应，同时招募大量免疫抑制细胞，形成免疫抑制性微环境。肿瘤微环境的改变使得免疫治疗难以发挥最佳效果，是驱动基因突变影响新辅助免疫治疗疗效的重要机制之一。

免疫检查点分子的表达变化

驱动基因突变还可能影响免疫检查点分子的表达。免疫检查点分子如 PD-1/PD-L1 在肿瘤免疫逃逸中起关键作用。研究发现，EGFR 突变型肿瘤细胞的 PD-L1 表达水平存在差异，部分患者 PD-L1 表达较低，这可能是其对免疫治疗反应不佳的原因之一。而在一些情况下，EGFR-TKI 治疗后可能上调肿瘤细胞的 PD-L1 表达，从而增加免疫治疗的敏感性。ALK 融合基因阳性肿瘤细胞的 PD-L1 表达水平也相对较低，不利于免疫治疗的开展。KRAS 突变与 PD-L1 表达的关系较为复杂，部分研究显示 KRAS 突变可能上调 PD-L1 表达，但也有研究未发现明显关联。免疫检查点分子表达的变化直接影响了免疫治疗药物的作用靶点，进而影响新辅助免疫治疗的疗效。

结论与展望

研究结论总结

驱动基因突变在 NSCLC 新辅助免疫治疗疗效中起着重要作用。不同的驱动基因突变类型，如 EGFR、ALK、KRAS 等，对新辅助免疫治疗的反应存在显著差异。EGFR 突变型患者在新辅助免疫治疗中的疗效具有一定的异质性，部分患者可获得一定程度的缓解；ALK 融合基因阳性患者对新辅助免疫治疗的反应普遍较差；KRAS 突变型患者的疗效差异较大，与多种因素相关。此外，其他少见驱动基因突变对新辅助免疫治疗疗效的影响也逐渐受到关注。驱动基因突变影响新辅助免疫治疗疗效的机制主要包括改变肿瘤免疫原性、重塑肿瘤微环境以及影响免疫检查点分子的表达等。

临床实践中的启示

在临床实践中，对于拟接受新辅助免疫治疗的 NSCLC 患者，应常规进行驱动基因突变检测。根据患者的驱动基因突变情况，制定个体化的治疗方案。对于 EGFR 突变型患者，可探索免疫治疗与 EGFR-TKI 联合的最佳方案，以提高治疗疗效；对于 ALK 融合基因阳性患者，目前新辅助免疫治疗疗效不佳，可考虑以 ALK 抑制剂为基础的联合治疗方案；对于 KRAS 突变型患者，需进一步明确其突变位点及相关分子特征，筛选出可能从免疫治疗中获益的患者，并探索针对性的联合治疗策略。同时，对于少见驱动基因突变患者，也应积极开展相关研究，积累更多临床经验，为其提供更有效的治疗选择。

未来研究方向

尽管目前在驱动基因突变对 NSCLC 新辅助免疫治疗疗效影响方面取得了一定进展，但仍有许多问题亟待解决。未来的研究应聚焦于以下几个方面：一是深入探究驱动基因突变影响免疫治疗疗效的分子机制，尤其是不同驱动基因突变之间的相互作用以及它们如何协同影响肿瘤免疫微环境；二是开展大规模、多中心、前瞻性的临床研究，进一步明确不同驱动基因突变类型患者在新辅助免疫治疗中的最佳治疗方案，包括免疫治疗药物的选择、联合治疗模式以及治疗时机等；三是寻找新的生物标志物，除了 TMB、PD-L1 表达等传统标志物外，探索与驱动基因突变相关的新型生物标志物，以更精准地预测患者的免疫治疗疗效；四是开发针对特定驱动基因突变的新型免疫治疗药物或联合治疗策略，如基于肿瘤免疫原性改变的个性化肿瘤疫苗、靶向肿瘤微环境中关键免疫抑制细胞的药物等，为 NSCLC 患者提供更多有效的治疗手段，进一步提高患者的生存率和生活质量。

参考文献

[1]王远坤,路佳豪,胡静,等.驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌患者免疫跨线治疗的临床疗效分析[J].医学新知,2025,35(02):151-160.

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[4]谭晓刚,张毅.新辅助免疫治疗在可切除非小细胞肺癌中的应用前景[J].首都医科大学学报,2021,42(05):862-867.

[5]王熠伟,李文新.非小细胞肺癌免疫治疗新进展[J].内蒙古医学杂志,2021,53(07):818-820.DOI:10.16096/J.cnki.nmgyxzz.2021.53.07.015.

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引言

非小细胞肺癌的驱动基因突变概述

常见驱动基因突变类型

驱动基因突变与肿瘤生物学行为

新辅助免疫治疗在非小细胞肺癌中的应用

新辅助免疫治疗的作用机制

新辅助免疫治疗的临床研究现状

驱动基因突变对新辅助免疫治疗疗效的影响

EGFR 突变与新辅助免疫治疗疗效

ALK 融合基因与新辅助免疫治疗疗效

KRAS 突变与新辅助免疫治疗疗效

其他驱动基因突变与新辅助免疫治疗疗效

驱动基因突变影响新辅助免疫治疗疗效的机制探讨

肿瘤免疫原性的改变

肿瘤微环境的重塑

免疫检查点分子的表达变化

结论与展望

研究结论总结

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