免疫检查点抑制剂相关风湿免疫病表现及管理

樊勇,耿研,赵娟,张卓莉 (北京大学第一医院 风湿免疫科,北京 100034) 

【摘要】 

免疫检查点抑制剂 (immunecheckpointinhibitors,ICIs)是近些年肿瘤治疗领域里程碑式突破,但由于其亦可引发正常组织/器官的 非 特 异 性 免 疫 反 应 增 强,从 而 导 致 免 疫 相 关 不 良 反 应 (immune-relatedadverseevents,irAEs)。 irAEs与风湿免疫病发病机制相似,因此可模拟大部分的风湿免疫病,如关节炎、风湿性多肌痛、肌炎、干燥综合征、血管炎等。早期诊断、及时干预这类irAEs对于改善恶性肿瘤患者生活质量和预后至关重要。因此,本文就ICIs使用过程中所致风湿免疫性irAEs的表现及特点、诊断及鉴别诊断、治疗管理加以综述,以期借此加强临床医师对这类irAEs的认识及处理。

【关键词】 

免疫检查点抑制剂;免疫相关不良反应;风湿免疫病 

Clinicalmanifestationsandmanagementofimmunecheckpointinhibitorsassociatedrheumaticdisease FanYong,GengYan,ZhaoJuan,ZhangZhuoli(DepartmentofRheumatologyandClinicalImmunology,PekingUniversity FirstHospital,Beijing100034,China) Correspondingauthor:ZhangZhuoli,E-mail:zhuoli.zhang@126.com 

【Abstract】 

Immune checkpointinhibitors (ICIs)have revolutionized thetreatment ofadvanced cancersin recent decades.Duetonon-specificimmuneactivationinoff-targetorgans,ICIsusuallycauseimmune-relatedadverseevents (irAEs). IrAEshavesharedsimilarpathogenesiswith manyrheumaticdiseases,thereforeirAEscansimulatealmostallrheumatic diseasesandmanifestasinflammatoryarthritis,polymyalgiarheumatica,myositis,Sjögrensyndrome,vasculitisetc.Early diagnosisandappropriatetreatmentofirAEswillimproveoutcomesandqualityoflifeforcancerpatients.Inthisreview,we summarizeadvanced literatures and findings aboutICIs associated rheumaticirAEs,focusing mainly on the clinical manifestations,diagnosisanddifferentialdiagnosis,andstrengthentheunderstandingofirAEsforclinicians. 

【Keywords】 

Immunecheckpointinhibitors;Immune-relatedadverseevents;Rheumaticdiseases 

以免疫检查点抑制剂 (immunecheckpointinhibitors,ICIs)为代表的肿瘤免疫治疗极大地改善了恶性肿瘤患者整体预后,被认为是近些年来医学领域里程碑式突破[1]。目前临床获批的ICIs 主要针对细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原4 (cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen4,CTLA4)、细 胞 程 序 性 死 亡 受 体 1 (programmedcell deathprotein-1,PD-1)和细胞程序性死亡受体-配体1 (programmedcelldeathligand-1,PD-L1)这三种免疫检查点,通过阻断 T 细胞抑制性信号通路,诱导 T 细胞持续活化,从而增强其抗肿瘤作用。来自美国最新的数据显示,接近1/2恶性肿瘤患者符合ICIs治疗指征[2]。因此,ICIs已逐渐成为肿瘤治 疗 的 核 心,在 临 床 中 的 应 用 越 来 越 多, 但由于其亦可引发正常组织/器官的非特异性免疫反应增强,从而导致免疫相关不良反应 (immunerelatedadverseevents,irAEs)[3]。既往临床试验数据显示54%~76%患者出现不同程度的irAEs, 其中联合免疫治疗irAEs发生率甚至可高达90%, 因此ICIs相关irAEs已逐渐成为肿瘤免疫治疗领域的热点及难点问题[2]。免疫系统分布广泛,所以 irAEs可发生在身体的任何组织/器官,通常分为常见irAEs (如皮肤、消化道、内分泌、肌肉骨骼等)和罕 见irAEs (如 肺、心 脏、肾 脏、眼 等)。以肌肉骨骼受累为主要表现的风湿性irAEs报告发生率 在 不 同 的 研 究 中 有 较 大 的 差 异 (1.5% ~22%),主要是由于此类症状往往不特异,并且一部分肿瘤患者本身可能存在肌肉骨骼相关的症状及主诉,因此肿瘤科医生准确识别此类irAEs是非常具有挑战性的[4]。一项纳入5560例临床试验患者的 meta分析结果显示:使用ICIs治疗的患者中 18.4%出现风湿性irAEs,较未使用ICIs治疗患者风险升高1.3倍[5]。值得注意的是,几乎所有临床试验均排除了合并风湿免疫病患者 (如类风湿关节炎、脊柱关节炎、血管炎等)入 组,所 以 现 实情况下风湿性irAEs发生率可能更高,这也势必将成为风湿免疫科医生在日常临床诊疗过程中出现的新挑战。本文就ICIs使用过程中所致风湿免疫病的表现及特点、诊断及鉴别诊断和治疗管理加以综述,希望借此加强临床医师对这类irAEs的认识,让ICIs在临床的使用更安全有效。 

1 风湿性irAEs临床表现及特点

既往研究显示在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等常见风湿免疫病中存在免疫检查点 PD-1/ PD-L1、CTLA-4相关信号通路表达或功能缺陷, 继而出现免疫系统的异常激活导致机体炎症反应增强、自身抗体的产生,通过恢复相应免疫检查点信号通路 (如阿巴西普)可发挥治疗作用[6]。类似地,ICIs的使用也会阻断上述免疫检查点信号通路,从而诱发风湿免疫病,这也是风湿性irAEs 潜在的致病机制。因此,目前证据显示ICIs相关 irAEs可模拟大 部 分 的 风 湿 免 疫 病,临 床 需 高 度警惕。 

1.1 关节痛及炎性关节炎 (inflammatoryarthritis,IA) 关节痛是风湿性irAEs最常见的临床表现。来自一 项 临 床 试 验 的 荟 萃 分 析 结 果 显 示: 单独使用 CTLA-4 抑制剂、PD- (L)1 抑制剂以及联合免疫治疗组患者出现关节痛的发生率分别为5%、8%和11%。炎性关节炎 (关节痛合并关节肿胀)是其中的重要组成疾病,一项大样本前瞻性研究发现,3.8% 使用ICIs治疗的患者出 现 IA [7]。ICIs相关IA 通常发生在药物使用3个月左右,甚至可出现在停药1年后,联合免疫治疗发生率高于单药治疗[8]。约2/3的IA 患者表现为类风湿关节炎,出 现 对 称 性 多 关 节 受 累 (掌 指 关 节、近端指间 关 节、腕 关 节),伴 急 性 时 相 反 应 物 升高,但多为血清学阴性[8]。一项系统综述汇总372 例ICIs相关IA,发现仅9%表现为血清学阳性[9]。 ICIs相关IA 还可表现为脊柱关节炎,通常为大关节受累 (膝关节),常伴腱鞘炎、附着点炎、银屑病皮损,并且 HLA-B27多为阴性。此外,来自约翰·霍普金斯医学中心报道的9例ICIs相关IA 患者中,有2例表现为大关节炎伴眼结膜炎和尿道炎,类似于反应性关节炎表现[10]。值得注意的是, 最新的一项多中心回顾性研究发现合并骨关节炎的肿瘤患者接受ICIs治疗存在骨关节炎恶化的风险,其中92%患者为1~2级不良反应,56%患者同时合并其他类型irAEs [11]。可以说,ICIs相关 IA 可以模拟包括类风湿关节炎、脊柱关节炎、反应性关节炎等炎症性关节炎,多与 PD- (L)1抑制剂或联合免疫治疗相关,并且越来越多证据显示ICIs相关IA 可在停 止ICIs治 疗 仍 长 期 存 在, 成为慢性irAEs疾病谱中重要的组成。由于在日常生活中,关节痛容易被忽视,并且在临床试验常见不良反 应 事 件 评 价 标 准 中 并 未 记 录 关 节 肿 胀, 因此ICIs相关IA 实际上是被低估的。随着临床医生对这方面的认识更深入,相信这类不良反应会被更多地识别。 

1.2 风 湿 性 多 肌 痛 (polymyalgiarheumatic, PMR) 风湿性多肌痛是风湿性irAEs中第二常见的疾 病,来 自 一 项 前 瞻 性 队 列 研 究 发 现, 约 2.1% (11/524)患者出现ICIs相关 PMR,主要表现为典型部位 (肩、颈、髋、后背)疼 痛 伴 僵硬,通常出现在ICIs使用后3个月并且常伴随其他风湿性irAEs (如炎性关节炎)[7]。但是,一项纳入49例ICIs相关 PMR 的系统综述也注意到一些非典型部位 (如膝、手关节)受累,甚至部分病例炎症指 标 不 高 的 现 象[12]。在 这 样 的 情 况 下, 积极 寻 找 颞 动 脉 炎 的 证 据,如 头 痛、视 力 障 碍、间歇性下颌运动障碍等表现对于协助诊断 PMR/巨细胞动脉炎非常重要。值得注意的是,绝大多数 ICIs相关 PMR 对于小-中剂量激素治疗有非常好的疗效,但是如果出现非典型表现或合并颞动脉炎可能需要强化治疗。 

1.3 肌炎 ICIs相 关 肌 炎 虽 然 发 生 率 相 对 较 低 (0.27% ~1.14%), 但 由 于 常 合 并 心 肌 炎 (约 16%)和重 症 肌 无 力 (约 15%),因 此 被 认 为 是 ICIs最严 重 的 毒 副 作 用,得 到 临 床 广 泛 关 注[13]。 ICIs相关肌炎主要表现为近端肢体肌无力,伴或不伴肌肉疼痛。通常发生在用药后1个月内 (中位时间25d,相对其他风湿性irAEs更早),绝大多数可出现肌酸激酶明显升高 (335~20270 U/L) 以及自身抗体谱、肌炎相关性抗体谱阴性。肌肉病理可见较多 CD8 + T 细胞、巨噬细胞浸润以及多发的坏死性肌纤维。由于ICIs相关肌炎病死率高 (约20%,合并心肌炎死亡率高达50%),因此早期识别、及时干预对这类特殊类型肌炎非常重要。超过85%患者需要停用ICIs治疗,并且加用大剂量激素 [通常1~2mg/(kg·d)]联合免疫抑制剂治 疗 (传 统 合 成 或 生 物 合 成 改 善 病 情 抗 风 湿药),甚至有些患者需要静脉用免疫球蛋白、血浆置换等治疗[14]。 

1.4 干燥综合征 (Sjögrensyndrome,SS) 虽然口眼干症状在ICIs临床试验中发生率在3%~ 24%,但是明确诊断ICIs相关 SS的病例并不多。一项国际肿瘤免疫治疗注册队列研究显示:26例 ICIs相关 SS全部与使用 PD- (L)1 有关[15]。这些患者平均年龄63.6岁,略高于原发性 SS的好发年龄 (40~50)岁。其中,52% 患者抗核抗体阳性,20%患者抗SSA 抗体阳性,8%患者抗 SSB 抗体阳性。唾液腺活检病理提示:53% 表现为轻度慢性唾液腺炎以及47%为局灶淋巴细胞性唾液腺炎,平均灶性指数评分1.8分 (范围1~4分), 低于 其 他 研 究 中 原 发 性 SS 平 均 灶 性 指 数 评 分 (3.38分)[16]。可以看出,ICIs相关 SS 与原发性 SS存在 较 大 的 临 床 表 现 上 的 不 同,并 且 主 要 与 PD- (L)1使用有关,总体上症状相对较轻。 

1.5 其他风湿性irAEs 与其他药物相关血管炎主要引起小血管炎不同的是,ICIs相关血管炎主要表现为大-中血管炎以及神经系统血管炎。Daxini等[17]综述了既往发表的20例ICIs相关血管炎病例,发现大血管炎 (30%,主要是巨细胞动脉炎)最常见,其次是中动脉炎 (25%,主 要 是 外周神经 系 统 血 管 炎) 和 单 器 官 性 血 管 炎 (20%, 主要是中枢神经系统血管炎)。当然,ICIs也可引起抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎、皮肤白细胞 破 碎 性 血 管 炎 等, 但 通 常 表 现 为 血 清 学 阴性[18,19]。此外,像ICIs相关系统性红斑狼疮、结节病、系 统 性 硬 化 症 等 风 湿 性 irAEs 也 均 有 报道[14,20,21],但多为病例报道或病例系列研究。随着 ICIs的临床应用越来越广泛,各种类型的风湿性 irAEs将不断涌现,临床医师应警惕与识别。 

2 风湿性irAEs诊断及鉴别诊断

目前,ICIs相关irAEs尚无统一的诊断标准, 临床上诊断具有一定的挑战性。但是对于使用ICIs 后新发风 湿 免 疫 病 临 床 表 现 (如 关 节 痛、肌 痛、肢体力弱、口眼干),都应该考虑风湿性irAEs可能,特别是发生在治疗后3个月左右 (通常在1~ 12个月)。如果出现特异性自身抗体阳性则更有助于风湿性irAEs诊断,但需要注意的是,这类疾病血清学阳性比例很低,因此需要同时借助血清学炎症指标升高以及影像学检查 (如 CT、MRI、超声、PET-CT 等)寻找局部炎症证据协助诊断。组织活检病理对于诊断肌炎、血管炎、结节病等疾病具有重要价值。重要的是,目前证据显示风湿性irAEs常常不能满足相应的风湿性疾病的分类诊断标准,这个时候需充分鉴别恶性肿瘤进展、副肿瘤综合征等情况[22]。与肿瘤专科医生进行积极有效的沟通,翔实的病史采集及体格检查对于开展鉴别诊断非常关键。如果肿瘤原发病灶治疗有效,并且影像学未提示新出现的转移病灶则考虑肿瘤进展导致的相关风湿病表现可能性小。通常副肿瘤综合征引起神经系统病变多见[14],如果肿瘤病程较短且与使用ICIs关系密切 (合适的时间范围)则考虑副肿瘤综合征相关风湿病表现可能性不大,临床检测副肿瘤综合征相关抗体有助于鉴别,但是敏感性较低且大多地区医院未开展相关检测。总的来说,大多数ICIs相关风湿性irAEs 的诊断并不困难,当然对于某些非典型临床表现及实验室检查的病例,可能需要多学科讨论并制定当前最合理的诊疗方案。 

3 风湿性irAEs治疗

如已明确诊断风湿性irAEs,首先应与肿瘤科医师合作,决定ICIs是否继续使用,通常情况下出现潜在致死性irAEs (如严重肌炎、血管炎、中枢神经免疫病)需立即停用ICIs。其次,针对风湿 性irAEs的治疗同其他类型irAEs类似,均为 “三步走”原 则:① 对 于 轻 症irAEs,首 选 对 症 治 疗 (非甾体抗炎药、阿片类镇痛药、局部糖皮质激素等)。②如对症治疗无效或表现为中级别不良反应 (2级),可考虑起始全身糖皮质激素治疗 [根据严重程度选择起始剂量,通常小于<1mg/(kg·d)]。对于 减 量 激 素 失 败 (泼 尼 松 或 等 量 激 素 超 过 10mg/d仍存在活动性irAEs)或者使用时间超过 6周的患者,建议联合传统合成改善病情抗风湿药 (conventional synthetic disease-modifying antirheumaticdrug,csDMARD)。csDMARD 无 优先推荐,可根据疾病类型选择 (甲氨蝶呤、羟氯喹、柳氮磺胺吡啶报道相对较多,环磷酰胺、吗替麦考酚酯等也有相关报道)。③对于严重风湿性 irAEs (3级)或对激素联合csDMARD 治疗无效的患者,考虑可加用生物 DMARD,其中炎性关节炎可考虑肿瘤坏死因子拮抗剂、IL-6 受体拮抗剂和IL-17单抗。严重肌炎或者血管炎等可能需要使用 CD20单抗、血浆置换、静脉用免疫球蛋白等治疗[23,24]。值得注意的是,由于大剂量激素可能会影响抗肿瘤免疫药物的疗效,因此来自欧洲抗风湿病联盟专家组建议除非发生致死性或非常严重不良反 应,否 则 不 推 荐 激 素 冲 击 治 疗[14]。另 外, 由于阿巴西普是 CTLA-4胞外结构域与免疫球蛋白IgG1 的 Fc区 相 结 合 的 融 合 蛋 白,与 ICIs中 CTLA-4拮抗剂作用正好相反,因此有学者尝试用阿巴 西 普 治 疗ICIs相 关 危 重 症 心 肌 炎 并 获 得 成功[25],这也给某些难治性或急危重症irAEs提供新的治疗思路。 

4 结论与展望

综上,风湿性irAEs最常见的临床表现为关节痛和肌痛,可以诱发IA、PMR、肌炎、SS、血管炎等各种类型风湿免疫病。同时,越来越多研究发现风湿性irAEs即使在ICIs停药后很长时间也可持续存在,是较为常见的慢性irAEs,因此对于这类疾病可能需要长程管理[2]。这也要求我们风湿科医师在以后的临床工作中加深对这类新疾病临床表现及特点,诊断及鉴别诊断以及治疗进展的认识,同时目前该领域相关研究证据等级均较低, 仍存在大量亟待解决的问题等待着临床及基础免疫学家,例如irAEs精准发病机制及预测因素、激素及免疫抑制剂使用对抗肿瘤治疗疗效影响、合并自身免疫病患者使用ICIs治疗安全性及有效性、出现irAEs患者再次使用ICIs时机选择等。

参考文献 

[1] ROBERTC.Adecadeofimmune-checkpointinhibitorsin cancertherapy [J].NatCommun,2020,11 (1):3801. 

[2] JOHNSONDB,NEBHAN CA,MOSLEHIJJ,etal.Immune-checkpointinhibitors:long-termimplicationsoftoxicity [J].NatRevClinOncol,2022,19 (4):254-267. 

[3] FAN Y,GENGY,SHEN L,etal.Advances onimmune-relatedadverseeventsassociatedwithimmunecheckpointinhibitors [J].FrontMed,2021,15 (1):33-42. 

[4] 樊勇,郝燕捷,高岱,等.免疫检查点抑制剂相关的风湿免疫病表现及治疗 进 展 [J].中 华 风 湿 病 学 杂 志,2018, 22 (10):717-720. 

[5] ZHANGS,ZHOU Z,WANG L,etal.Rheumaticimmune-relatedadverseeventsassociatedwithimmunecheckpointinhibitorscompared with placeboin oncologic patients:asystemicreview and meta-analysis [J].Ther AdvChronicDis,2021,12:1754268772. 

[6] GREISENSR,DELEURAN B.Checkpoint Moleculesin Rheumatology-orthe Benefitsof Being Exhausted [J]. CurrRheumatolRep,2021,23 (4):22. 

[7] KOSTINE M,ROUXEL L,BARNETCHE T,et al. Rheumaticdisordersassociatedwithimmunecheckpointinhibitorsinpatientswithcancer-clinicalaspectsandrelationshipwithtumourresponse:asingle-centreprospectivecohort study [J]. Ann Rheum Dis,2018,77 (3): 393-398. [8] CAPPELLILC,BRAHMERJR,FORDEPM,etal.Clinicalpresentationofimmunecheckpointinhibitor-inducedinflammatoryarthritisdiffersbyimmunotherapyregimen [J].Semin ArthritisRheum,2018,48 (3):553-557. 

[9] GHOSH N, TIONGSON MD, STEWART C,et al. CheckpointInhibitor-Associated Arthritis: A Systematic ReviewofCaseReportsandCaseSeries [J].JClinRheumatol,2021,27 (8):e317-e322. 

[10] CAPPELLILC,GUTIERREZ AK,BAER AN,etal. Inflammatoryarthritisandsiccasyndromeinducedbynivolumabandipilimumab [J].AnnRheum Dis,2017,76 (1):43-50. 

[11] REIDP,LIEW DF,AKRUWALA R,etal.Activated osteoarthritisfollowingimmunecheckpointinhibitortreatment:anobservationalstudy [J].JImmunotherCancer, 2021,9 (9). 

[12] CALABRESEC,CAPPELLILC,KOSTINE M,etal. Polymyalgiarheumatica-likesyndromefromcheckpointinhibitortherapy:caseseriesandsystematicreview ofthe literature [J].RMDOpen,2019,5 (1):e906. 

[13] ANQUETILC,SALEM JE,LEBRUN-VIGNES B,et al.ImmuneCheckpointInhibitor-AssociatedMyositis:ExpandingtheSpectrum ofCardiacComplicationsoftheImmunotherapy Revolution [J]. Circulation,2018,138 (7):743-745.

[14] KOSTINE M,FINCKH A,BINGHAM CO,etal.EULARpointstoconsiderforthediagnosisandmanagementof rheumaticimmune-relatedadverseeventsduetocancerimmunotherapywithcheckpointinhibitors [J].AnnRheum Dis,2021,80 (1):36-48. 

[15] RAMOS-CASALS M,MARIA A,SUAREZ-ALMAZOR ME,etal.Sicca/Sjogren'ssyndrometriggeredbyPD-1/ PD-L1checkpointinhibitors.Datafrom theInternational ImmunoCancerRegistry (ICIR) [J].ClinExpRheumatol,2019,37Suppl118 (3):114-122. 

[16] CHRISTODOULOU MI, KAPSOGEORGOU EK, MOUTSOPOULOSHM.CharacteristicsoftheminorsalivaryglandinfiltratesinSjogren'ssyndrome [J].JAutoimmun,2010,34 (4):400-407. 

[17] DAXINIA,CRONIN K,SREIH AG.Vasculitisassociated withimmunecheckpointinhibitors-asystematicreview [J]. ClinRheumatol,2018,37 (9):2579-2584. 

[18] CANO-CRUZ LG,BARRERA-VARGAS A, MATEOSSORIA A,et al. Rheumatological Adverse Events of CancerTherapy withImmuneCheckpointInhibitors [J]. ArchMedRes,2022,53 (2):113-121. 

[19] SHENP,DENGX,HUZ,etal.RheumaticManifestationsandDiseasesFromImmuneCheckpointInhibitorsin Cancer Immunotherapy [J ]. Front Med, 2021, 8:762247. 

[20] LOMAXAJ,MCGUIRE HM, MCNEIL C,etal.Immunotherapy-inducedsarcoidosisinpatientswithmelanoma treated with PD-1checkpointinhibitors:Caseseriesand immunophenotypicanalysis [J].IntJRheum Dis,2017, 20 (9):1277-1285. 

[21] MICHOTJM,FUSELLIER M,CHAMPIAT S,etal. Drug-inducedlupuserythematosusfollowingimmunotherapywith anti-programmed death- (ligand)1 [J]. Ann Rheum Dis,2019,78 (7):e67. 

[22] 樊勇,郝燕捷,张卓莉.2020年欧洲抗风湿病联盟发布风湿性免疫相关不良反应诊断及治疗管理的建议 [J].中华风湿病学杂志,2021,25 (1):69-70. 

[23] RAMOS-CASALS M, BRAHMER JR, CALLAHAN MK,etal.Immune-relatedadverseeventsofcheckpoint inhibitors [J].NatRevDisPrimers,2020,6 (1):38. 

[24] CAPPELLILC, BINGHAM CR. Expert Perspective: ImmuneCheckpointInhibitorsandRheumatologicComplications [J]. Arthritis Rheumatol, 2021, 73 (4): 553-565.

[25] SALEMJE,ALLENBACH Y,VOZY A,etal.Abataceptfor SevereImmune CheckpointInhibitor-Associated Myocarditis [J]. N Engl J Med,2019,380 (24): 2377-2379.