非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的进行性形式，其特征为至少5%的肝细胞脂肪变性、小叶炎症和肝细胞气球样变，伴或不伴有纤维化。目前，全球普通人群中NASH的患病率为1.5%~6.5%。大约20%的NASH患者进展为纤维化和肝硬化，45%的肝硬化患者将在10年内进展为失代偿性肝硬化。目前还没有获批用于NASH治疗的有效药物，改变生活方式仍然是疾病管理的推荐策略。

成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种由肝脏分泌的内源性代谢激素，对NASH患者具有有益作用，包括增加肝脏胰岛素敏感性、刺激脂肪酸氧化、抑制新生脂肪生成等。不过，天然FGF21半衰期短（约2小时），限制了其治疗潜力。

Pegozafermin是一种糖基聚乙二醇化的FGF21类似物，具有延长的体内半衰期。近期发表于《柳叶刀》子刊《柳叶刀·胃肠病学和肝脏病学》（Lancet Gastroenterol Hepatol）杂志的一项研究，评估了pegozafermin在NASH患者中的安全性、药代动力学和药效学。结果显示，pegozafermin治疗具有良好的安全性和耐受性，可显著改善肝脏脂肪、肝功能和循环脂质。

该随机、双盲、安慰剂对照、Ⅰb/Ⅱa期多剂量递增研究，纳入2019年7月29日~2020年8月3日期间美国12个专科中心和诊所年龄为21岁~75岁、NASH伴有F1期~F3期纤维化，或NAFLD，以及由于中心性肥胖伴2型糖尿病或中心性肥胖伴丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高或纤维扫描评分≥7 kPa而导致NASH高风险的成年人，并将其随机分配接受皮下注射pegozafermin（3 mg、9 mg、18 mg或27 mg，每周一次；18 mg或36 mg，每2周一次）或安慰剂治疗，持续12周。主要终点是pegozafermin的安全性、耐受性和药代动力学。

该研究对275例受试者进行了筛查，有81例受试者符合纳入标准，并将其随机分配至研究治疗组（62例接受pegozafermin治疗，19例接受安慰剂治疗）。在随机分析组中，1例应接受安慰剂治疗的受试者无意中接受了每周一次3 mg pegozafermin单剂量治疗。因此，安全性分析集包括63例pegozafermin组受试者和18例安慰剂组受试者。

在63例接受pegozafermin治疗的受试者中：

  总体而言，安慰剂组和pegozafermin组的基线特征相似。

18例接受安慰剂治疗的受试者中有8例（44%）发生了不良事件，63例接受pegozafermin治疗的受试者中有40例（63%）发生了治疗相关性不良事件，包括：

最常见的治疗相关性不良事件为轻度食欲增加[pegozafermin组 vs. 安慰剂组，10例（16%） vs. 没有1例]、腹泻[6例（10%） vs. 2例（11%）]、头痛[4例（6%） vs. 1例（6%）]；其中，与安慰剂组相比，pegozafermin组更易出现食欲增加和头痛。食欲增加与体重增加无关。2例患者因不良事件而停止治疗（每周一次27 mg以及每2周一次18 mg pegozafermin组各1例）。未发生治疗相关性严重不良事件或死亡。

在剂量-比例药代动力学方面，在63例接受pegozafermin治疗的受试者中，有41例（65%）检测到抗药物抗体。到第13周，与合并安慰剂相比，pegozafermin显著降低了肝脏脂肪分数的最小二乘平均值（LSM）绝对差异：

在第13周，与合并安慰剂相比，pegozafermin每周1次9 mg、18 mg、27 mg，每2周1次36 mg可显著降低ALT相对LSM值。此外，在第13周，与合并安慰剂相比，pegozafermin每周一次3 mg、27 mg和每2周一次36 mg可显著降低天冬氨酸氨基转移酶（AST）相对LSM值。

pegozafermin治疗也显著改善了甘油三酯（每周一次9 mg、27 mg，每2周一次18 mg）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）（每周一次9 mg、27 mg）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）（每周一次3 mg，每2周一次18 mg）、非HDL-C（每周一次9 mg、27 mg）、脂联素（除每2周一次36 mg外的所有剂量）、PRO-C3（每周一次27 mg）和体重（每周一周27 mg）。胰岛素抵抗和HbA1c的变化不显著。