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年度盘点 | 钱家鸣教授:2020年炎症性肠病诊治进展

2021-01-19作者:论坛报消化·肝病资讯
原创炎症性肠病


炎症性肠病(IBD)是一种慢性反复发作的非特异性的肠道炎症性疾病,包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。当前全球共有680万的IBD患者,患病率以北美、西欧最高。随着生活西化、IBD诊疗水平的提高、生活环境的改变等因素,我国IBD的患病率呈明显增高趋势。以北京协和医院消化内科住院的新诊断的IBD患者数为例,由1986-1990年的45例升至2011-1015年的373例,院内死亡率从1986-1990年的2.4%降至2011-1015年的0.3%。在过去的2020年,IBD的发病机制、诊断及鉴别诊断、治疗及预后等领域取得了一定的进展,本文拟在饮食-肠道微生态与IBD、IBD黏膜愈合评估、IBD生物制剂治疗新证据、COVID-19流行对IBD诊治的影响以及人工智能在IBD诊治中的应用五个方面的主要进展进行概述,希望能让读者有所裨益。

作者:中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化科  钱家鸣 李

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钱家鸣教授


1. 饮食、肠道微生态与IBD

 

IBD的发病机制是复杂、多维的,涉及遗传易感性、周围环境、肠道微生态及机体免疫四大方面。饮食、肠道微生态IBD的发病、病情活动及复发、对药物治疗的疗效及预后均有影响。遗憾的是,尚未发现某一单一饮食要素或者肠道微生物是IBD发病的“元凶”。饮食对IBD的影响,多通过以下三个机制:其一,部分饮食可改变肠道微生态的构成及其代谢功能,从而间接影响肠道的免疫功能;其二,部分饮食成分可直接对肠道黏膜屏障产生影响,间接造成肠黏膜固有免疫的紊乱;最后,部分饮食的成分可以直接参与肠道的免疫反应。


然而,何种饮食会影响IBD发病率,以及通过什么机制来发挥作用,尚不清楚。


2020年初,GUT一项来自瑞典的前瞻性人群队列研究纳入了83147例参与者,在1997年通过调查问卷采集其遵从改良的地中海式饮食的得分作为基线资料。随访至2017年12月,共确诊164例CD、395例UC。发现高改良地中海式饮食得分者罹患CD风险显著降低,且与低得分(0-2分)组比较,高得分组罹患CD的风险比降为0.42(95%CI,0.22-0.80)。该队列研究为饮食影响IBD发病提供了证据。


2020年底,Gastroenterology最新接收的一项来自加拿大的前瞻性研究首先通过对早先建立的IBD高危人群队列(CD患者的一级亲属)进行长程随访,并采集参与者入组时的粪便样本进行保存。截至2018年12月,9例成功留取了基线的粪便样本(Pre-UC)和确诊后的粪便样本(Post-UC),50例未罹患UC者为对照(HC)。经16s rRNA分析,发现Pre-UC、HC及post-UC的粪便样本的肠道微生物的组成在各组间存在显著差异,功能分析发现Pre-UC相较于HC,粪便的蛋白水解酶及弹性蛋白酶活性明显增强。进一步基因分析发现各组间存在超过22000个差异表达基因家族,其中有237个与蛋白酶或肽酶相关。弹性蛋白酶活性与阿德勒克罗伊茨Adlercreutzia的丰度呈负相关,与具有蛋白溶解功能的普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)的丰度呈正相关。从粪便中分离出来的拟杆菌还具有较高的弹力蛋白酶活性。最后通过将Pre-UC粪便中培养出来的菌落移植到实验小鼠中,发现小鼠粪便的蛋白水解酶活性增强且出现肠道炎症反应。该研究提示粪便蛋白水解酶活性及相应菌群或许是预测高危IBD人群最终发病的关键指标,也进一步为发掘肠道微生物如何影响IBD发病的机制提供了证据。


已知,全肠内营养有助于儿童CD的诱导缓解,且是重要的成人IBD辅助治疗手段。低FODMAP( 可发酵低聚糖、双糖、单糖和多元醇)已证实用于肠易激综合征的对症治疗。Gastroenterology上刊登一项多中心的单盲随机对照研究,纳入了处于临床缓解期的IBD 52例,随机分组至低FODMAP组及普通饮食组,治疗4周后发现前者腹部症状缓解率显著高于普通饮食组,肠易激综合征的严重度评分更低,生活质量问卷得分更高。进一步研究还发现治疗4周后,低FODMAP组肠道菌群中青春双歧杆菌、长双歧杆菌及早熟粪杆菌相对较低。进一步证实了饮食对于IBD症状及肠道菌群的影响。


粪菌移植(FMT)是通过改善肠道微生态从而发挥治疗作用的强有力手段之一,其在IBD治疗中的价值仍在不断的探索中。发表在GUT上的一篇FMT治疗UC的长程随访研究发现, 对接受FMT的68例患者进行了随访,有35例在FMT治疗后获得无激素缓解,随访中复发时间为6个月。其中在12个月仍维持缓解的12例患者中有3例继续接受了FMT治疗,另外9例均进行了饮食干预。最终只有3例在5年后随访时仍处于疾病缓解状态。其他UC患者均依赖于其他治疗来控制疾病活动、维持疾病缓解。Clinical Translational Gastroenterology发表了一项中国南京的前瞻性观察性队列研究,对2012年至2018年期间的202例接受FMT的UC患者进行长程随访,接受单疗程FMT、双疗程FMT治疗后临床有效患者的中位复发时间分别为120天、182.5天,且通过对FMT治疗前及治疗后第5天球菌、乳酸杆菌和瘤胃球菌相对丰度的变化值有助于判断FMT治疗4周后的疗效。以上研究提示单纯FMT治疗UC的长期预后尚不满意,其用于UC或CD的治疗价值仍有待更多的探究。

2. IBD黏膜愈合的评估

黏膜愈合作为IBD的治疗靶点已经深入人心,然而对于黏膜愈合的判定标准尚未完全统一。一方面,当前的内镜评分标准,例如Mayo内镜评分 0-1分被认为是内镜下缓解的标准,但Mayo 0分、1分患者间以及Mayo 0分的患者间疾病复发的风险存在差异。另一方面,内镜下缓解与组织病理学缓解的判定,在不同内镜医师、病理医师间的一致性存在差异,且两种缓解间亦存在不一致之处。


Gastroenterology在线发表了一项有我们中心参与的全球多中心的研究旨在探索基于宾得内镜电子染色I-SCAN的新型UC内镜评分PICaSSO在真实世界应用中的价值。研究共纳入11个中心的307例UC患者,所有患者均未接受灌肠治疗,且病变范围为E2-E3,行内镜检查同时留取乙状结肠、直肠黏膜活检进行组织病理学RHI评分。结果显示,PICaSSO评分相较于Mayo内镜评分以及UC内镜活动度评分(UCEIS)与组织病理学评分间相关性更高,PICaSSO≤3分预测组织病理学评分RHI≤3分的准确性为90%,同时与PICaSSO大于3分相比,PICaSSO≤3分预测随访6个月及12个月的发生不良结局的风险比为0.19(0.11-0.33)和0.22(0.13-0.34)。还发现不同研究者间对该评分的一致性达到0.88。该评分方法简单、可行,值得推广。


另一项发表在Gastroenterology的基于日本单中心的研究首先纳入了40758结肠镜图片及6885例活检病理结果构建基于深度神经网络评价UC(DNUC)的评分模型,进而对前瞻性纳入的875 UC患者的结肠镜下活动度评分及组织病理学评分进行预测,发现以内镜专家的评分为金标准,DNUC模型的预测内镜下缓解准确性为90.1%,DNUC预测组织病理学缓解的准确性为92.9%。该模型有助于节约检查时间并避免非必要的组织病理学活检。


 在2020年美国DDW会议上报道了一项采用血清内镜愈合指数(EHI)评估内镜下缓解的研究。血清EHI的蛋白包括了TGFα,MMP1,MMP3,MMP9,EMMPRIN,Ang1,Ang2,CEACAM1,VCAM1,hsCRP,SAA1及IL7。在114例UC患者中进行EHI测定,发现其预测内镜下改善的准确性为79%,预测内镜下缓解的准确性为70%。在205例CD患者中测定EHI,发现EHI与内镜下溃疡大小密切相关,且EHI大于50分,判断存在内镜下溃疡病变的准确率为85%。

     

3. IBD生物制剂治疗的新证据


自从20世纪90年代中期第一个抗TNFα制剂用于IBD的治疗以来,旨在治疗IBD的各种新生物制剂的临床药物研究呈现井喷之势。国外自21世纪初已进入了IBD治疗的生物制剂时代,而我国在2020年以前只有一种生物制剂(英夫利西单抗)获批IBD的治疗适应证。作为国际EXPLORE研究的子研究内容,我国的多中心的回顾性调查研究纳入了在2010年3月至2015年3月期间第一次使用生物制剂治疗的IBD患者287例(252 CD,35UC),发现CD、UC患者中英夫利西单早期无应答的比例分别为33.7%,31.2%,治疗1年后抗TNF制剂应答欠佳的比例分别为45.4%、51.4%。该研究提示,国内IBD患者亟须更优化的生物制剂方案以及更多种类的生物制剂。值得欣喜的是,2020年阿达木单抗、维得利单抗、乌司奴单抗均获批CD的适应证,2021年部分药物进入了国家医保处方,将为我国IBD患者提供更多的药物选择方案,为让我国IBD患者更好的控制病情、减少致残、恢复社会生产力提供了保障。


得丽单抗是抗α4β7整合素的单抗,可以抑制淋巴细胞向肠道的迁移,是当前被批准上市的肠道选择性的生物制剂。乌司奴单抗是全人源化的抗IL-12/IL-23的单抗。两种单抗在国外的RCT研究及真实世界研究中均证实其用于IBD患者有效且安全。


在2020年发表在Aliment Pharmacol Ther杂志上一项多中心的回顾性观察研究纳入了抗TNF无效或无法耐受的CD患者239例,接受了得丽单抗(132)及乌司奴单抗(107)的治疗。在第48周,临床缓解率在两组间分别为38.3%及54.4%,两者的无激素缓解率分别为34.0%及44.7%,提示两者对于该类患者均有效,且乌司奴单抗在临床缓解方面略有优势。另一项基于真实世界研究的荟萃分析纳入了1450例接受乌司奴单抗治疗的CD患者,在第8-16周的诱导期,累积临床缓解率及临床有效率分别为34%、56%。在维持治疗阶段,累积的临床缓解率为40%,内镜下缓解率为19%。


维得丽珠单抗及乌司奴单抗相较于传统的抗TNF制剂来讲,另一大优势就是其安全性。2020年在APT发表了关于维得利珠GEMINI研究长期安全性结果。该研究纳入了894名UC患者和1349名CD患者,随访8年,UC和CD患者接受维得利珠单抗注射治疗的中位时间分别为42.4月、31.5月,发生严重不良事件的比例分别为31%、41%,因不良事件停药的比例分别为15%、17%。且与此前报道相比,该长期随访研究中严重感染发生、肿瘤发生的比例无明显增多。另一项发表在Inflammatory Bowel Disease的研究纳入了6项使用乌司奴单抗进行的Ⅱ期或Ⅲ期临床研究,随访使用乌司奴单抗治疗1年后 2574 例IBD患者的安全性。在1年随访期内,相较于安慰剂对照组,使用乌司奴单抗的患者发生不良反应、严重不良反应、感染、严重感染及非皮肤黑色素瘤的恶性肿瘤的比例无显著差异。


Mirikizumab是针对IL-23 p19亚基的单抗。2020年初及2020年9月份,2项关于其用于中重度活动性UC的Ⅱ期临床研究结果正式刊出。研究者发现,接受不同剂量的Mirikizumab的患者在12周后,相对于对照组,其临床缓解率、临床有效率明显提高,其中200mg 组的临床缓解率和有效率分别为22.6%、59.7%。另对于接受12周50mg 、200mg 或600mg 治疗无效的UC患者,给予进一步12周的600mg 或1000mg 的治疗,其临床有效率分别为50.0%、43.8%,临床缓解率为15.0%、9.4%。

 

许多指南推荐英夫利西单抗(IFX)是部分CD患者的一线治疗方案。最近在Gut在线发表的一项多中心有关IFX治疗儿童克罗恩病的研究,共纳入100例中重度活动的儿童CD患者,随机分组IFX一线治疗组(IFX-FL)及传统治疗组。发现第10周时,IFX-FL组的临床缓解率及内镜下缓解率显著高于传统治疗组(59% vs.34%, 59% vs.11%),第52周的临床缓解率两组间无显著差异,但41%的IFX-FL组患者仅用硫唑嘌呤单药维持临床缓解,而这一比例在传统治疗组为15%。


2020年还有诸多重要的有关生物制剂或小分子药物治疗的研究,包括布的安全性及有效性研究,治疗药物浓度监测在生物制剂治疗中的应用进展,应用多组学预测生物制剂治疗疗效,限于文章篇幅,在本文中就不列举了。

 

4. 新型冠状病毒肺炎(COVID-19)流行对IBD诊治的影响


自2020年初出现首例COVID-19感染以来,截至2020年1月,全球已超过9000万患者罹患COVID-19。COVID-19给IBD患者的诊治带来了很大的困扰,诸多难题亟待解决。


第一、IBD患者罹患COVID-19的风险:已有研究证实COVID患者粪便中可发现新型冠状病毒SARS-CoV-2,肠道是病毒靶细胞的靶点血管紧张素转化酶2(ACE2)的高表达部位,IBD患者特别是CD患者肠黏膜中ACE2表达水平更高,IBD患者存在自身免疫紊乱,使用免疫抑制药物后机体存在免疫功能进一步受损,理论上会增加IBD患者罹患COVID-19的风险。基于法国及意大利的6000例IBD患者的研究中发现,罹患COVID-19 15例,与在普通人群中的发病率相当。另一项全球多中心研究纳入了23879例IBD患者,其中87例罹患COVID-19,累计发病率为0.406%,与对照的普通患者的0.402%相当。基于此,一般认为IBD患者相较于普通人群,其罹患COVID-19的风险并不显著增加。


第二,罹患COVID-19的IBD患者病情及预后如何?现有研究提示,COVID-19预后不佳的因素包括男性,吸烟,年龄大于65岁、基础疾病(高血压、糖尿病、呼吸系统疾病、冠心病等),并未有报道IBD会增加COVID-19的重症风险及死亡率。前述的多中心研究及最近的一项荟萃分析发现在罹患COVID-19的IBD患者中,年龄大于65岁、糖皮质激素使用增加患者住院风险,而使用生物制剂的患者中患肺炎和因肺炎住院的风险降低。综上,目前暂无直接证据证实IBD患者罹患COVID-19的预后更差。


第三,COVID-19流行对IBD诊治的影响几何?一项全球多中心的基于自愿原则的SECUR-IBD登记研究中报道了1499例罹患COVID-19的IBD患者,其中34.5%的IBD患者的治疗停止,其中以CD受影响更明显。进一步看受影响的治疗药物选择中,停止5氨基水杨酸制剂的比例最低,而停止免疫抑制剂、生物制剂治疗的比例略高。另疫情造成患者无法及时、规律进行面对面诊疗或入院治疗,但线上诊疗、线下诊疗结合基于网络媒体等多项举措,将有助于帮助IBD患者顺利克服疫情所带来的困难。

最后,IBD患者接种新冠疫苗的有效性及安全性如何?基于IBD患者对其他疫苗接种的经验,IBD患者因服用免疫抑制药物或生物制剂,可能影响疫苗接种后保护性抗体的产生;免疫耐受的IBD患者对保护性抗体的清除可能会增加,保护性抗体的保护力下降。此外,当前基于普通人群的关于疫苗Ⅲ期临床研究的结果恐难以直接外延至IBD患者,是否需要增加剂量或增加接种次数以提高接种后产生保护性抗体的效率,接种疫苗后是否会诱发IBD病情的复发或加重,尚不明确。如在疫情流行地区,暴露风险较高,患者需接种疫苗,应接种何种类型的疫苗更安全?是选择减毒活疫苗,还是毒疫苗?当前,根据IBD患者接种其他疫苗的经验,如IBD患者需要接种新冠疫苗,首选灭活疫苗。

诚然,COVID-19给IBD诊治带了的问题仍在不断增多,诸多问题仍需相应的研究进一步的探究以获取答案。更审慎的IBD患者疫苗接种策略,尚有待于相应的Ⅲ期临床研究及部分上市后研究结果来证实。

 

5. 人工智能与IBD:

近年来在IBD诊治中人工智能(artificial intelligence,AI)方面的研究逐渐增多,涉及IBD的诊断、鉴别诊断、疾病评估、药物治疗反应及预后等多个方面。如前述的基于AI的DNUC模型预测黏膜愈合的研究,AI在内镜影像方面的应用较IBD诊治的其他领域取得了更多的关注和成果。


一项发表在Inflamm Bowel Dis的回顾性研究纳入了138例行CT小肠重建的患者的影像学,经2位高年资放射学专家读片,并与半自动化的图像分析系统的分析结果进行比较发现,在肠壁最大厚度、肠腔最大扩张、肠腔最小直径判断上具有较好的一致性(相关系数分比为0.724,0.812,0.428),判断肠腔狭窄的准确性为87.6%。


一项发表在Scientific Report的研究通过对已知的NCBI GEO数据库中UC与对照患者结肠组织基因分析结果进行特征选择筛选出32个基因,并运用支持向量机(SVM)进行模型构建,发现该模型可发现100%的活动性肠炎患者,并在缓解期UC患者中的鉴别的准确率为62.0%。


我们中心联合清华大通过对2008年至2018年行结肠镜检查的6399份(5128 UC, 875 CD 及396肠结核)的结肠镜报告的文字进行文字分隔及关键词筛选,分别采用随机森林及卷积神经网络(CNN)建立疾病的鉴别模型,发现基于CNN的模型鉴别CD与肠结核的敏感性、特异性为0.90、0.77,基于AI的自然语言分析有助于结肠溃疡性病变的鉴别。

 

未来,高质量的医疗大数据逐渐构建,基因-转录组-蛋白组学-免疫组学-肠道微生态组学等多组学对疾病的发病进行精准解析,新型治疗药物被不断研发,传统治疗药物得到最佳的优化,更多的AI算法会被开发应用,国际多中心协作研究大样本队列研究继续开展,基于治疗靶点的全程管理理念将得到充分实践。我们相信IBD的诊治在2021年定将有新的收获、新的突破。


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