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泛发性脓疱型银屑病（GPP）是一种罕见且高度异质性的自身炎症性皮肤病，临床表现以红斑基础上的无菌性脓疱为特征。既往由于临床试验和相关临床实践经验的匮乏，GPP临床管理尚存在许多空白之处。近期，探索白介素-36受体（IL-36R）拮抗剂佩索利单抗预防GPP发作效果的Effisayil 2研究发表在国际医学顶刊《柳叶刀》上，特邀陆军军医大学第一附属医院（西南医院）宋志强教授对GPP治疗进展，以及Effisayil 2研究的背景、结果进行分享。
宋志强教授访谈视频
根据我国城乡医保数据，我国目前约有2万GPP患者，粗患病率为1.403（95% CI: 1.115-1.691）/10万人·年[1]。尽管从患病率的角度来看，GPP是皮肤科的罕见疾病，但从患者的病情角度考虑，GPP的诊疗需要重点关注。
我国最新发布的《中国银屑病诊疗指南（2023版）》（以下简称“2023版指南”）提到：GPP发作时可出现原发的非局限于肢端的无菌性脓疱，还可伴有高热、乏力、关节肿痛、下肢水肿等系统症状，病程可持续3个月以上[2]。GPP的发作还存在显著异质性，有的患者可能数年都不发作，但也有很多患者发作频繁[2-7]。我国一项纳入了110例GPP患者的回顾性研究显示，患者平均发作频率为0.9次/年（范围0.2~1.3次/年）[3]。此外，GPP起病急、症状重，部分患者伴发严重的全身症状时甚至可致命[7]。“因此在治疗方面，GPP患者对快速控制发作症状、减少发作次数的治疗方案有着迫切需求。”宋志强教授说道。
国际指南中GPP的最新治疗目标与患者的诉求不谋而合。2023年国际德尔菲专家共识明确了GPP治疗应该兼顾短期治疗目标和长期治疗目标。短期治疗目标为：快速、持续清除脓疱和皮损，迅速缓解全身症状并减轻疼痛；长期治疗目标为：预防新发作，实现皮肤和全身症状的持续缓解，使患者恢复正常生活质量，并且治疗过程中均应保持良好的安全性[7]。
一项2021年发表的调查结果显示，皮肤科医生认为既往的GPP治疗手段难以快速控制病情，52%的临床医生报告患者的脓疱清除的典型时间需要2~4周[8]。随着研究的深入，除了常用的传统治疗手段外，GPP治疗迎来了佩索利单抗这一全新选择[2]。
佩索利单抗是一种人源化IgG1单克隆抗体，2022年12月，中国国家药品监督管理局批准佩索利单抗用于成人GPP发作的治疗[2]。2023年7月，佩索利单抗被写入2023版指南：“Effisayil 1显示，GPP患者接受佩索利单抗单次治疗，即可在1周内快速清除脓疱、改善红斑和脱屑，且总体安全性良好[2,9]。”
然而，在GPP的长期管理方面，GPP患者面临着疾病复发的风险，发作频率和每次发作的严重程度不可预测，严重影响患者生活质量，因此预防发作对于恢复患者生活质量意义重大[7]。此前也没有关于预防GPP发作的循证证据，这给皮肤科医生长期管理GPP带来挑战。
近期，Effisayil 2研究成果新鲜出炉，带来了佩索利单抗在预防GPP发作方面的数据，让GPP长期治疗目标的实现成为了可能。宋志强教授详细介绍了Effisayil 2研究的研究设计和研究结果。
Effisayil 2研究是一项多中心、随机、平行组、双盲、安慰剂对照、剂量探索研究，123例GPP患者按1:1:1:1比例进行随机化分组，分配至高、中、低三个不同给药剂量的佩索利单抗组或安慰剂组，以全面评估佩索利单抗治疗GPP的剂量-反应关系。主要终点为至第48周，首次GPP发作的时间，关键次要终点为至第48周，≥1次GPP发作的发生率[10]。
图1：Effisayil 2研究设计
Effisayil 2研究结果确定了相比安慰剂组佩索利单抗的非平坦剂量-反应关系：
在主要终点方面，高剂量佩索利单抗显著优于安慰剂（HR=0.16，95%CI 0.05–0.54；p=0.0005），即截至第48周，相较于安慰剂组，高剂量佩索利单抗组的GPP发作风险降低了84%，且第4周后无发作[10]。
图2：Effisayil 2研究主要终点
关键次要终点方面，高剂量佩索利单抗同样显著优于安慰剂（RD=−0.39；95%CI −0.62~−0.16；p = 0.0013），GPP发作的发生率降低61%[10]。
图3：Effisayil 2研究关键次要终点
其他次要终点方面：高剂量佩索利单抗在数值上降低了症状恶化 [由银屑病症状量表（PSS）评估] 和生活质量（DLQI）恶化的风险[10]。
在安全性方面：各治疗组和安慰剂组的不良反应发生率相似，并未呈现剂量依赖趋势，各治疗组的感染率相似，治疗过程中未发生死亡和导致停药的超敏反应[10]。
以上研究结果提示高剂量佩索利单抗在预防GPP发作方面优于安慰剂，并能显著降低48周内GPP发作的风险。
宋志强教授总结道：“Effisayil 2研究填补了预防GPP发作这一领域临床研究的空白，同时满足了临床中GPP患者预防发作和控制发作的治疗需求与安全性需求，使GPP短期目标和长期目标的实现成为可能。佩索利单抗为临床医生提供了有力新武器，可以更加有效、便捷地对GPP进行规范、长程管理。Effisayil 2研究也将为GPP治疗领域的发展提供有力的循证依据，改变GPP未来的临床诊疗格局。”
宋志强 教授
陆军军医大学第一附属医院（西南医院）
主任、教授、主任医师、博士生导师
中国皮肤科医师分会常委兼疑难罕见病学组副组长
中华医学会皮肤性病学分会委员兼免疫学组副组长
中华医学会变态反应学分会皮肤过敏学组副组长
中国医疗保健国际交流促进会皮肤科分会常委
重庆市医师协会皮肤科医师分会会长
重庆市学术技术带头人
德国波恩大学访问学者、慕尼黑技术大学客座教授
主持包括国家自然科学基金等多级课题10余项、发表论文100余篇
参考文献：
[1]Feng J N, Guo J Z, Zhang Q, et al. Higher Prevalence of Generalized Pustular Psoriasis in Asia? A Population-Based Study Using Claim Data in China and a Systematic Review[J]. Dermatology, 2023,239(2):195-205.
[2]中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会. 中国银屑病诊疗指南（2023版）[J]．中华皮肤科杂志，2023, 56（7）：573-625.
[3]Jianfeng Zheng, et al. Clinical analysis of generalized pustular psoriasis in Chinese patients: a retrospective study of 110 patients. 2023WCD.
[4]Choon S E, Lai N M, Mohammad N A, et al. Clinical profile, morbidity, and outcome of adult-onset generalized pustular psoriasis: analysis of 102 cases seen in a tertiary hospital in Johor, Malaysia[J]. Int J Dermatol, 2014,53(6):676-684.
[5]Bachelez H, Jacques Massol, Pouvourville G, et al. Characterization of flares in patients with generalized pustular psoriasis-A population-based study from the French National Health Data System database (SNDS)[J]. J Am Acad Dermatol.2021, 85(3 Suppl): AB20.
[6]Zema C L, Valdecantos W C, Weiss J, et al. Understanding Flares in Patients With Generalized Pustular Psoriasis Documented in US Electronic Health Records[J]. JAMA Dermatol, 2022,158(10):1142-1148.
[7]Puig L, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol . 2023 Apr;37(4):737-752.
[8]Strober B, et al. Dermatol Ther (Heidelb) 2021;11(2):529-541.
[9]Bachelez H, Choon SE, Marrakchi S, et al. Trial of Spesolimab for Generalized Pustular Psoriasis. N Engl J Med. 2021 Dec 23;385(26):2431-2440.
[10]Akimichi Morita, et al.Efficacy and safety of subcutaneous spesolimab for the prevention of generalized pustular psoriasis flares (Effisayil 2): a multicenter, randomized, placebo-controlled trial. Lancet.2023.
审批号：SC-CN-14292
有效期至：2024/8/24
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