作者：上海交通大学医学院附属仁济医院  茅益民 

茅益民教授

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是重要的药源性疾病之一，也是临床上不明原因肝损伤和不明原因肝病的主要病因，其发生率呈上升趋势。每一次药物肝脏安全性事件的报道和披露，都会得到社会各界的广泛关注，具有巨大的社会效应。尽管制药企业、医疗学术界和政府监管部门共同努力，开展了很多富有成效的研究，为科学监管和临床实践提供依据，然而，迄今为止，无论是对DILI发病机制、风险因素、预测预后和诊断的生物标记物、临床诊断和有效干预方面，都有大量未被满足的临床需求，因此，DILI的有效防治仍是全球性的难题。

2019年度，依据最新研究进展制定的《2019年欧洲肝病学会临床实践指南：药物性肝损伤》正式发布，这是DILI领域的重大事件。此外，在过去的一年中针对DILI的研究方兴未艾并取得一定进展。下面将盘点2019年度DILI领域的新观点、新进展。 

DILI领域重要的国际专题学术会议

在过去的一年中，美国、欧洲、中国和相关的国际组织召开了多个DILI相关的专题国际会议，下表为较重要的会议。（表）

DILI领域的新观点

新观点一  诊断DILI时需提高肝脏生化阈值  

2019年2月发布的《2019年欧洲肝病学会临床实践指南：药物性肝损伤》中明确提出，诊断DILI的肝脏生化阈值需达到下述标准之一：① 丙氨酸氨基转移酶（ALT）≥5×（正常值上限）ULN；② ALP≥2×ULN (伴随谷氨酰转肽酶（GGT）升高且排除骨骼疾病引起ALP水平升高；或③碱性磷酸酶（ALT）≥3×ULN同时血清总胆红素（TBL）≥2×ULN。对药物治疗前肝脏生化就异常的患者，ULN以DILI发病前获得的平均基线值所替代。

提高DILI诊断时的肝脏生化阈值，也得到了尚未发布的国际医学科学组织理事会（CIOMS）国际指南的支持，该指南采用了和欧洲相同的标准。因此，从国际指南的发展角度，提高诊断时的肝脏生化阈值，已成为国际普遍共识。

新观点二  提出间接型DILI的新分型  

传统上，根据发病机制，DILI分为固有型和特异质型。前者与药物或药物的代谢产物的直接肝毒性有关，其风险常与剂量呈正相关；后者则与宿主的代谢或免疫特异质相关，其风险常与剂量无关。随着近年新药研发的发展，临床上出现了一些无法用传统DILI分型解释的新型的肝损伤类型。 因此，2019年7月发表在《新英格兰医学杂志》（N ENGL J MED）的关于DILI类型和表型的述评中，在传统分型的基础上提出了间接型肝毒性的新分型，并指出这种类型的肝损伤发生是因为药物间接作用于肝脏或免疫系统而导致，如大剂量激素（或免疫抑制剂）或某些单抗导致的病毒性肝炎再激发、免疫检查点抑制剂导致的肝损伤等。 

国际研究新进展

临床上，DILI患者往往同时伴随其他疾病，然而，这些伴随的疾病对DILI患者的预后影响却鲜有报道。《胃肠病学》（Gastroenterology）发表一项研究，利用US-DILIN前瞻队列的数据库（306例患者建模，247例患者验证），建立了由伴随疾病负担[（综合并发症指数（CCI评分）]、终末期肝病模型（MELD）评分和血清白蛋白水平而组成的计算模型，预测DILI发生后6个月内的死亡风险。在这项研究中，建模组6个月内的死亡率为8.5%，而验证组则为4.5%；在建模组，严重的伴随疾病负担（CCI评分>2）、MELD评分和血清白蛋白水平与DILI发生后6个月内的死亡风险独立相关。由此3个参数组成的计算模型其预测效力在建模组为0.89，在验证组为0.91。

生物标记物一直是DILI领域的研究重点和热点，目前，已报道了一系列与DILI相关的生物标记物，但不同的生物标记物在DILI诊断和预后预测中的价值尚有待进一步阐明。《肝脏病学》（Hepatology）发表的一项研究报道了国际合作的成果，在该项研究中，研究者对14种已报道的与DILI诊断和预后预测相关的潜在候选生物标记物进行研究，发现谷氨酸脱氢酶（GLDH）较miR-122与临床诊断的金标准ALT水平有更好的相关性；血清K18、骨桥蛋白（OPN）、巨噬细胞集落刺激因子受体（MCSFR）水平与急性DILI发作后6个月内的肝脏相关死亡或肝移植相关性最强；MELD评分在结合血清K18、MCSFR水平后，其预测DILI预后的价值可进一步提高。

在既往的全基因组关联研究（GWAS）研究中，已报道HLA等位基因突变与特定药物的肝损伤风险相关。2019年发表在《胃肠病学》的一项目前最大规模的GWAS研究（包括2048例DILI患者和12429对照）发现， 蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）N22基因中的rs2476601，与多种药物引起的肝损伤风险相关。 PTPN22是非人类白细胞抗原（HLA）基因，已知与自身免疫性疾病相关，因此，研究的发现，也证明了免疫调节的改变参与了DILI的发生过程。而且，现有的数据表明，对于目前已知的HLA等位基因突变导致的某特定药物肝损伤风险，PTPN22是一个重要的调节因子，其同时突变会进一步增加该药导致DILI的风险。 例如，HLA-A*33:01与特比奈芬的肝毒性相关，该位点发生突变，特比奈芬的肝毒性风险将增加约50倍，但如果同时伴有PTPN22突变，其DILI风险则将增加到约208倍。因此，对某些药物而言，PTPN22与HLA联合检测，有望成为筛查DILI高风险人群的重要手段。由于该项研究的新发现及其在DILI领域潜在的重要价值，2019年度的AASLD会议上对此进行了专题讨论。 

国内重要研究

2019年2月,《中国大陆药物性肝损伤发生率及病因学》在线发表于《胃肠病学》上，这是迄今国内最大规模的药物性肝损伤流行病学研究。研究纳入了全国31个省市300余家医院的住院DILI患者25927例，根据住院患者的DILI发生率，估算出在中国普通人群中DILI的年发生率为23.80/10万。尽管为回顾性研究，其本身的局限性和缺陷无法避免，但该研究是反映中国大陆药物性肝损伤的流行病学、病因学及临床特征现状的一手数据，为更深入开展后续研究、更好防范DILI，提供了依据。研究一经发表，立即引起了国内外学者甚至公众的广泛关注和热议。何首乌是国内引起肝损伤的常见药物，鉴别高风险人群对于防范何首乌所致肝损伤具有重要的意义。来自湖南和北京的研究团队，针对这一问题开展了合作研究，成果发表在《肝脏病学》上。研究发现，HLA-B*35:01位点与何首乌所致肝损伤密切相关，并认为该位点的基因突变是何首乌所致肝损伤的重要遗产易感因素，是预测何首乌所致肝损伤的潜在生物标记物。

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