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上海交通大学仁济医院马雄教授团队有关IgG4相关性硬化性胆管炎（IgG4-SC）发病机制的最新研究成果近日被Hepatology杂志接受并在线发表。
IgG4相关性疾病（IgG4-RD）的标志性病理特点是含有IgG4浆细胞的淋巴浆细胞浸润、闭塞性静脉炎、轮辐状纤维化和组织内嗜酸细胞轻到中度增多。IgG4-SC是IgG4-RD最常见的胰外表现。有关该病的发病机制，有学者提出假说认为，IgG4-SC患者的机体可能存在选择性调节障碍，从而导致免疫应答向Th2方向倾斜。
髓系源性抑制细胞（myeloid derived suppressor cells，MDSC）是一群异质性细胞，能够抑制免疫应答，在多种免疫介导的疾病，包括肿瘤、慢性乙型肝炎、自身免疫性疾病等中都发挥了关键作用。另外，NF-κB受体激活蛋白配体（Receptor activator for NF-κB ligand，RANKL）是TNF-α超家族成员，具有促炎活性。
马雄教授团队利用一个大型患者队列，对比了IgG4-SC、原发性硬化性胆管炎（PSC）、自身免疫性肝炎（AIH）以及健康志愿者等不同人群的MDSC的特征，探索其活化和扩增的机制以及RANKL在其中的作用。
研究队列包括31例活动性未治疗IgG4-SC、17例PSC患者、30例AIH患者，以及40名健康志愿者。结果发现，与其他人群相比，IgG4-SC患者肝内和血清中的RANKL的表达水平大幅增加，如下图。
图. IgG4-SC时RANKL表达增加
IgG4-SC，1258±78.1 pg/mL；PSC，795.6±90.8 pg/mL（P=0.0006）；AIH，881.1±63.4 pg/mL；（P=0.0004）；健康志愿者，303.0±55.1 pg/mL（P＜0.0001）
正常肝组织中见不到RANKL阳性细胞，但在IgG4-SC患者肝内，受损的小叶间胆管周围可见RANKL阳性细胞显著聚集。分泌RANKL的细胞与CD38+浆细胞定位一致，而MDSCs（特别是单核细胞性MDSCs）在肝脏内表达RANK（即RANKL受体）。
IgG4-SC患者外周血MDSCs的比例和数量较其他几个人群均显著增加（如下图）。
图. IgG4人群外周血中MDSC的比例和数量均显著增加
RANKL的血清表达水平与GGT血清水平负相关（R2=0.1633，P=0.0365），但与MDSCs的比例显著正相关。
研究进一步证实，RANKL通过RANKL/RANK/NF-κB信号通路，诱导MDSCs的扩增和活化。使用RANKL处理MDSCs可抑制T细胞增殖并诱导其向Th2分化。
这些结果提示，浆细胞来源的RANKL能诱导MDSCs的扩增和活化，后者抑制T细胞的增殖，并促进了IgG4-SC的特征性Th2型应答，加重IgG4-SC纤维化进展（如图）。
图. IgG4-SC时RANKL诱导MDSC活化的模型示意图
MDSCs作为骨髓来源的免疫调节细胞，研究其在疾病发展中的调控机制对于过渡至临床的转化研究具有重要意义。本文揭示导致IgG4-SC慢性化和纤维化发生的疾病新机制，RANKL与临床生化指标的相关性为寻找疾病早期诊断新标志物提供研究方向，RANKL调控MDSC的机制通路可能作为未来治疗IgG4-SC的免疫治疗靶点。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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