肺淋巴上皮瘤样癌（LELC）是一种非常罕见的原发肺癌，它的临床病理学特征与其它类型肺癌截然不同。肺LELC高发于东南亚地区，多数患者不吸烟、且中位年龄较小。在流行区域内，肺LELC与EB病毒感染密切有关。组织学上，肺LELC与未分化非角化型鼻咽癌非常类似，且癌巢中存在大量淋巴细胞浸润。由于发病率较低，肺LELC的成瘤机制、潜在治疗靶点以及合适的治疗方案长期未明。EB病毒与肺LELC之间有如江湖恩怨，始终理不清。

        为了攻克这一科学难题，中山大学肿瘤防治中心的张力课题组联合深圳华大生命科学研究院吴逵课题组开展了肺LELC的大规模基因组研究。值得一提的是，这个研究的初步结果发布于2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，来自中山大学肿瘤防治中心的洪少东博士并因此获得ASCO Merit Award（报道链接）。经过3年更深入的研究和分析，该研究于近日正式发表于国际知名杂志《自然-通讯》（Nat Commun）。

       该研究利用中山大学肿瘤防治中心庞大的临床病例资源，收集了近200例肺LELC病例。研究人员利用下一代测序技术，描绘了肺LELC的基因图谱，结果发现其肿瘤突变负荷（TMB）非常低（中位值1.2个突变/Mb）。其次，肺LELC中，AID/APOBEC家族基因（参与抗病毒的天然免疫反应）的高度活化，这反映了EB病毒在肺LELC在癌变过程继发了机体免疫反应。体细胞基因突变方面主要涉及了TP53，NOTCH1和TRAF3。但研究并没有检测到EGFR、KRAS、BRAF等驱动基因突变。

       虽然肺LELC在基因突变方面犹如一片荒漠，但却存在大量的基因拷贝数（SCNV ）改变，其中11q13.3（包含了CCND1基因）扩增和9p21.3缺失（包含了I型干扰素[IFN]基因，3个关键的抑癌基因CDKN2A/B和MTAP）尤为明显。CCND1基因扩增可能导致肿瘤细胞不受控地增殖，持续进入细胞周期中；而I型IFN基因参与了天然免疫反应，它的缺失将导致机体无力对抗病毒入侵。此外，9p21.3缺失还与更差的生存期相关。

       进一步，研究者发现肺LELC中明显存在NF-kappaB、JAK/STAT和细胞周期等信号通路异常。这三个信号通路与LMP1蛋白（EB病毒相关膜蛋白）的表达存在互相排斥的关系，暗示信号通路异常和病毒感染是两个相对独立的致癌原因。

       最后，研究者从肿瘤突变负荷、EB病毒序列、体细胞基因突变、基因拷贝数改变以及信号通路改变等角度出发，比较了肺LELC与肺鳞癌、肺腺癌、小细胞肺癌、NKT淋巴瘤、头颈部肿瘤、胃癌和鼻咽癌等相关瘤种，结果发现肺LELC都与鼻咽癌高度相似。

       总之，该研究是迄今为止最为详尽、规模最大的EB病毒感染相关肺癌的基因组学研究。该研究不仅证实了肺LELC与鼻咽癌高度相似，揭示了其致癌机制，为发掘肺LELC新的治疗靶点提供了重要的实验数据。 

       据悉，中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科洪少东博士、深圳华大生命科学研究院的刘栋兵助理研究员和罗淑贞助理研究员、中山大学肿瘤防治中心内科方文峰副主任医师为本文的共同第一作者。中山大学肿瘤防治中心张力教授与深圳华大生命科学研究院吴逵副研究员为本文的共同通讯作者。其中，张力教授是本项目的首席科学家。研究获得了国家重点研发计划（2016YFC0905500, 2016YFC0905503）、国家自然科学基金、中山大学优秀青年人才项目、广东省科技计划项目、深圳市科技计划项目和云南省科技计划项目等资助。

供稿 | 中山大学肿瘤防治中心

编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）