壹生资讯-临床名家谈 | 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂在晚期慢性肾脏病患者中的应用

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临床名家谈 | 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂在晚期慢性肾脏病患者中的应用

2024-11-13作者：壹声资讯

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专家介绍

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郝传明:主任医师、教授、博士生导师,现任复旦大学肾脏病研究所常务副所长、上海医师协会肾科医师分会会长、亚太肾病学会CME委员会委员等

［基金项目］国家自然科学基金专项项目(32141004)

DOI：10.3969/j.issn.1006-298X.2024.04.007

[作者单位] 复旦大学附属华山医院肾病科(上海,200040)

关键词 慢性肾脏病钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂心血管事件

慢性肾脏病(CKD)是全球范围内的健康难题,影响患者人数众多,2018—2019年我国调查数据成人CKD患病率为8.3%。CKD管理的核心目标是延缓肾脏病进展和减少其相关并发症(如心血管事件等)。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(SGLT2i)是一类新型口服降糖药,其通过抑制近端小管SGLT2减少肾脏对葡萄糖的重吸收,增加尿糖排泄,从而降低血糖。近年来一系列临床研究证据显示,SGLT2i具有独立于降糖效应的心肾保护作用。为此,改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)在2024年《慢性肾脏病评估及管理临床实践指南》中将SGLT2i作为CKD患者的一线推荐治疗用药。但是对晚期CKD(即CKD 4～5期)的患者,能否使用及如何合理使用SGLT2i,尚存疑虑,并存在一些亟须探讨的问题。笔者将结合现有相关的循证医学证据及临床实践来谈谈这个问题。

估算的肾小球滤过率(eGFR)≥20 mL/(min·1.73m2)的CKD患者可以开始SGLT2i治疗

先后有3项以肾脏结局为主要终点事件的临床研究,包括CREDENCE、DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY,分别提示在伴或不伴2型糖尿病的CKD患者使用SGLT2i治疗具有心肾保护作用。3项研究层层推进、逐步拓展了SGLT2i在CKD患者的适用范围,具有重要意义。

CREDENCE研究是SGLT2i首个以肾脏结局为主要终点的研究。研究结果提示卡格列净使eGFR≥30 mL/(min·1.73 m2),尿白蛋白肌酐比值(uACR)≥300 mg/g的2型糖尿病伴CKD患者的主要复合终点事件发生风险下降了。DAPA-CKD研究首次入选了32.5%不伴2型糖尿病的CKD患者,并将入选标准下调至eGFR≥25 mL/(min·1.73 m2)且 uACR≥200 mg/g,结果显示达格列净治疗组心肾复合终点事件发生风险下降39%。EMPA-KIDNEY研究在前两项研究基础上,纳入了更多不伴2型糖尿病的CKD患者(54%,n=6 609),并将eGFR下限调整至≥20 mL/(min·1.73m2),结果显示,恩格列净治疗减少了28%的主要复合终点事件。

综上,目前循证医学证据提示,eGFR≥20 mL/(min·1.73 m2)的成人CKD患者(伴或不伴2型糖尿病)可以开始SGLT2i治疗。

CKD 4期患者使用SGLT2i具有心肾获益

SGLT2i的降糖作用随着肾功能减退而减弱,CKD 4期患者降糖化血红蛋白(HbA1c)的作用很弱。然而,临床研究结果分析提示,SGLT2i的心肾保护作用并不完全依赖其降糖作用。

目前一些研究的亚组分析结果提示,在CKD 4期患者使用SGLT2i具有与CKD 2～3期患者类似的心肾获益。一项DAPA-CKD研究预设分析提示,624例(14%)基线CKD 4期患者,接受达格列净治疗的心肾获益与CKD 2～3期人群一致。CREDENCE研究进入随机阶段有174例(4%)CKD 4期患者,结果显示卡格列净治疗在这一人群中同样有延缓肾病进展的获益。这些研究也进一步支持SGLT2i心肾保护作用独立于其降糖效应。尽管亚组分析、预设分析的证据力度弱于随机双盲安慰剂对照研究,但合理选择适用SGLT2i的CKD晚期患者,进行充分的患者宣教,密切随访,笔者认为是优化CKD管理的重要内容之一。

对已使用SGLT2i的CKD患者即使eGFR下降到20 mL/(min·1.73 m2)以下也不必停药,可继续使用,直至透析或肾移植

当CKD患者开始SGLT2i治疗,随着CKD的进展,何时需要停药是一个临床实践的具体问题。

首先,CKD患者开始SGLT2i治疗的早期阶段,会出现eGFR下降的现象:初始治疗2～4周eGFR出现一过性下降,4周后eGFR趋于平稳,这种早期eGFR下降不影响其长期心肾保护作用,通常这种情况不是停药的指征。其中,有研究统计早期eGFR下降>10%发生率为28.3%～49.4%,eGFR下降>30%发生率为1.4%～4.7%。对于eGFR下降>30%的患者,笔者认为还是需要排除有无合并其他引起急性肾损伤的可逆因素,进行对症处理,若考虑eGFR快速下降且超过基线30%与SGLT2i药物高度相关,建议停药并密切随访肾功能变化。

其次,如果CKD缓慢进展,即使患者eGFR降至20 mL/(min·1.73 m2)以下也不必停用SGLT2i。在CREDENCE、DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY研究中,受试者仅在进入透析或接受肾移植前才需停用SGLT2i,而且这部分患者获益与总研究人群一致。因此,2021年的英国肾脏病协会《临床实践指南》、2024年《KDIGO-CKD监测及管理指南》均建议,对已使用SGLT2i的患者即使eGFR降至20 mL/(min·1.73 m2)以下也不必停药,除非不能耐受,或进入透析治疗或接受肾移植。笔者认为,对于这个阶段的患者还是需要加强随访和监测。

展望

CKD的治疗及管理,除原发病治疗外,肾素-血管紧张素系统抑制剂(RAASi)、SGLT2i、非甾体盐皮质受体拮抗剂是目前有较强循证证据的延缓靶器官损伤药物。

但是对CKD 5期特别是CKD 5d期的患者,目前尚缺乏更多的治疗选择。SGLT2i的心肾保护作用不依赖于其降糖作用,那是否对CKD 5d患者也具有心肾保护作用,尚需更多的临床研究和实践的证实。

引用本文

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号

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