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作者：中国医学科学院肿瘤医院 李峻岭
恶性肿瘤脑膜转移比较难治，很多患者在靶向药耐药治疗后很难找到新的治疗方向，肺癌脑膜转移可能会出现头痛、头晕、恶心、呕吐、高颅压等症状，但脑膜转移开始还不容易检查出来，那么如何才可以判定为脑膜转移呢？恶性肿瘤脑膜转移如何诊疗呢？
01
脑部结构基本概念
1.1
脑膜的概念
颅骨与脑实质之间的结构，由外向内：硬脑膜，蛛网膜，软脑膜，蛛网膜下腔位于蛛网膜与软脑膜之间。
主要作用：1.保护和支持脑组织；2.行走血管，营养脑组织。
1.2
血脑屏障以及血脑脊液屏障
血脑屏障：脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障。
血脑脊液屏障：由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障。
主要作用：阻止有害物质进入中枢神经系统。
02
脑膜转移途径和诊断
恶性肿瘤脑膜转移指的是肿瘤细胞播散到软脑膜、蛛网膜下腔以及其他具有脑脊液的腔室。
恶性肿瘤脑膜转移的转移途径包括血行转移、淋巴系统转移和脑脊液播散三种方式，早期没有明显症状。临床表现多种多样，常为非特异的头晕、头痛、咀嚼肌咬合无力、听力下降、面麻、运动及感觉失常，恶心呕吐等症状，一经发现恶心呕吐的情况证明患者有高颅压的症状。
诊断：
明确的恶性肿瘤病史；
新发的神经系统临床症状及体征；
脑脊液细胞病理学查见肿瘤细胞（金标准）；
影像学（脑部磁共振）典型表现。
其中，患者具备1、2两条诊断标准，同时加上3或4其中一条，即可诊断为恶性肿瘤脑膜转移。
03
恶性脑膜转移的治疗
3.1
系统化疗
脑膜转移在治疗时选择全身系统性治疗，化疗作为晚期肿瘤患者主要的治疗手段之一，大分子药物因具有大的分子量较难透过血脑屏障，故多数大分子化疗药物对脑膜转移效果不佳；
常见药物：
替莫唑胺（TMZ），是一种新型的咪唑四嗪类烷化剂，口服吸收完全，生物利用度高，具有一定透过血脑屏障的能力。但是副作用较大，主要有血液毒性、生殖毒性和染色体致畸作用。
3.2
鞘内注射治疗
既往常用药物：氨甲蝶呤、阿糖胞苷，但副反应偏大。
最新进展：
培美曲塞可以在晚期脑膜转移的非小细胞肺癌患者取得较好的疗效。这项研究发表在了肺癌著名的JTO杂志。
鞘内注射治疗培美曲塞
（xin，et al.J Thorac Oncol,2021）
这项研究针对的是既往表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗进展出现脑膜转移的患者，超过80%的入组患者对鞘内注射治疗起效（表现为中枢神经系统症状改善同时KPS评分至少提高10分）
3.3
靶向治疗
小分子TKIs，相比大分子化疗药物，分子量更小，相对于大分子化疗药物更容易透过血脑屏障
但许多TKI都是P-糖蛋白底物，而P-糖蛋白是血脑屏障上外排药物的蛋白泵，因此多数TKI即使具有相对小的分子量，但因其是P-糖蛋白底物，透过血脑屏障的能力仍有限。
（Lancet Oncol 2018，19：e43-55）
非P-糖蛋白底物：AZD3759、阿来替尼
Transl Lung Cancer Res 2019；8（Suppl 3）：S298-S307
常见不同小分子TKI血脑屏障透过率
常见的吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼以及克唑替尼，其血脑屏障穿透率仍不高
因此中枢神经进展是许多TKI的常见进展部位
具有较高血脑屏障穿透率的药物有高剂量奥希替尼、阿来替尼、劳拉替尼
3.3.1 靶向治疗EGFR突变患者
厄洛替尼
曾有高剂量或脉冲治疗，虽然颅内控制时间有一定延长，但毒性很大，不作为临床主要策略；
奥希替尼
多项临床研究证实其疗效是肯定的；
李峻岭医生认为厄洛替尼是一个不错的用药选择，但其不良反应相对大一些，建议联合米诺环素100mg，每天2次，这样会缓解一些。
3.3.2 靶向治疗奥希替尼（BLOOM研究）
（Yang.et al J Clin Oncol，2020.）
（Yang.et al J Clin Oncol，2020.）
BLOOM研究：奥希替尼治疗EGFR突变的脑膜转移的非小细胞肺癌患者（n=41），中位PFS为8.6个月，中位总生存期为11个月。
3.3.3 靶向治疗奥希替尼（AURA-LM研究）
AURA-LM研究：
(Ahn, et al. J Thorac Oncol. 2020. )
(Ahn, et al. J Thorac Oncol. 2020. )
1. 奥希替尼治疗EGFR突变的脑膜转移的非小细胞肺癌患者(n=22)，中位PFS为11.1个月，中位总生存期为18.8个月；
2.如图，体外模型证实，80 mg的奥希替尼可以抑制超过50%患者的肿瘤增殖，而应用160 mg奥希替尼的患者，肿瘤增殖几乎都受到了抑制。
3.3.4 靶向治疗奥希替尼（真实世界研究）
( Lee, et al. J Thorac Oncol. 2020. )
( Lee, et al. J Thorac Oncol. 2020. )
奥希替尼治疗EGFA突变的脑膜转移的非小细胞肺癌患者（n=351），总生存期为17个月，明显优于非奥希替尼治疗组（5.5个月），及一代或二代EGFR-TKIs治疗组的患者（8.7个月）。
3.3.5 靶向治疗ALK重排患者（ASCEND-7研究）
塞瑞替尼ASCEND-7研究（队列5）：中位PFS为5.2个月；中位OS为7.2个月
3.3.6 靶向治疗ALK重排患者（阿来替尼）
（Gainor, et al. J Thorac Oncol. 2015）
关于阿来替尼的病例报道，在克唑替尼及塞瑞替尼治疗失败后的4例非小细胞肺癌患者中，阿来替尼取得较好的中枢神经系统转移的治疗效果。
靶向治疗药物
应用于脑膜转移癌-小结
小分子TKI为驱动基因阳性的脑膜转移患者带来明显生存获益；
治疗效果不佳时，除考虑药物暴露剂量不足外，还应注意分子耐药机制（即通过脑脊液基因检测明确有无耐药突变）
3.4
免疫治疗
既往认为，中枢神经是免疫豁免器官：主要为血脑屏障的阻隔；
对此概念的重新考量：
1. 脑脊液汇流到淋巴和血液循环，为脑中组织间液的抗原引流提供一条通路，即中枢神经系统抗原亦有机会激活体内免疫系统；
2. 其次，血脑屏障可有选择性通过激活的T淋巴细胞；
目前关于免疫检查点抑制剂在恶性肿瘤脑膜转移的相关数据较少，一项回顾性研究，非小细胞肺癌脑膜转移患者接受ICIs治疗的中位无进展生存期为2.0个月，中位总生存期为3.7个月。（Hendriks，et al.Eur J Cancer,2019.）
来源：医科院肿瘤医院李峻岭医生
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