陈凛教授：胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，在我国的发病率排名第五、死亡率排名第三[1]。研究发现如今年轻人（年龄<50岁）中胃癌的发病率在低风险和高风险国家均逐渐上升。除了幽门螺杆菌感染外，胃癌的发生还与遗传风险因素以及生活方式因素（如饮酒和吸烟）有关[2][3][4][5]。

 系统化疗被认为是晚期胃癌患者的标准治疗方法[6]，尽管如此，这类患者的预后仍然较差，中位总生存期（OS）约为14~17个月[7][8]。随着靶向和免疫治疗的进展，精准治疗已经成为晚期胃癌领域的重要理念。人表皮生长因子受体2（HER2）作为当前晚期胃癌治疗中的重要靶点一直备受关注，针对该靶点的治疗药物也取得了显著进展。既往对于HER2阳性患者，曲妥珠单抗联合化疗是一线治疗方案，近年来德曲妥珠单抗在DESTINY-Gastric01及02[9][10]研究中显示出优于传统化疗的疗效，为HER2阳性胃癌患者的后线（≥3线）靶向治疗提供了新的选择；对于HER2阴性患者，免疫药物如纳武利尤单抗等PD-1抑制剂联合化疗奠定了一线治疗的基础，但免疫联合策略有待进一步优化和提升。在精准医学背景下，针对胃癌高度异质性这一特点如何打开精准治疗的困境，挖掘更多新型靶向药物是当前亟须解决的问题。随着肿瘤分子分型研究的深入，在胃癌恶性转化过程中广泛分布于细胞膜表面的CLDN18.2成为胃癌治疗的另一个重要靶点，这是继HER2之后的又一里程碑式靶点，因此精准靶向CLDN18.2的治疗策略有望成为未来治疗HER2阴性胃癌的重要方向。近年来，靶向CLDN18.2的药物如单克隆抗体佐妥昔单抗，抗体偶联药物（ADC）药物如SYSA1801、SHR-A1904、IBI343等在胃癌中取得了突破性的进展，其中佐妥昔单抗作为目前唯一获批上市的药物而备受关注。

 陈凛教授：佐妥昔单抗是全球首个靶向CLDN18.2的IgG1单克隆抗体，其通过与肿瘤细胞表面CLDN18.2结合从而激活抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）诱导癌细胞死亡。SPOTLIGHT研究取得的突破性进展证明了佐妥昔单抗联合mFOLFOX6针对CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或mG/GEJ（转移性胃/胃食管交界处）腺癌患者的疗效和安全性，其最终OS结果已在2024年ASCO大会公布[11]。研究结果显示全分析集中，佐妥昔单抗+mFOLFOX组和安慰剂+mFOLFOX组中位无进展生存期（PFS）分别为11.0个月和8.9个月，佐妥昔单抗治疗后中位PFS显著延长，疾病进展或死亡风险降低27%（HR=0.73，95%CI 0.59~0.91，P=0.0024）（图1）。佐妥昔单抗+mFOLFOX组中位OS高达18.2个月，死亡风险降低22%（HR =0.78，95%CI 0.64~0.95，P=0.0075），患者实现长久生存获益（图2）。有关安全性结果显示最常见的TEAE是恶心和呕吐，安全性和耐受性与既往相似，无新发现。

图1 全分析集中PFS

图2 全分析集中OS

 SPOTLIGHT与GLOW研究合并分析疗效结果的文献见刊于《新英格兰医学杂志》[12]，与SPOTLIGHT研究中的化疗方案不同，GLOW研究中的化疗方案是CAPOX。研究结果显示，与安慰剂+化疗相比，佐妥昔单抗+化疗显著延长了PFS，治疗组和安慰剂组的中位PFS分别为9.2个月和8.2个月(图3)，疾病进展或死亡风险降低了29%(HR=0.71；95%CI：0.61~0.83)，达到了主要终点。在关键次要终点方面，佐妥昔单抗+化疗显著延长了OS，两组的中位OS分别为16.4个月和13.7个月(图3)，死亡风险降低了23%（HR=0.77；95%CI：0.67~0.89）。这些数据表明，佐妥昔单抗治疗CLDN18.2阳性的晚期胃癌患者有显著的生存获益。

 安全性方面，佐妥昔单抗的耐受性良好。最常见的不良事件为恶心和呕吐，但这些不良反应在临床上是可管理的。与安慰剂组相比，佐妥昔单抗组未观察到新的安全性信号，这为其在临床应用中的安全性提供了保障。

 陈凛教授：通过靶向肿瘤细胞表面CLDN18.2从而激活ADCC和CDC，佐妥昔单抗联合化疗方案在治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的不可切除的局部晚期或mG/GEJ腺癌患者方面展现出了巨大潜力，显著提高了PFS和OS，疾病进展或死亡风险降低了近30%，同时保持了可控的安全性。这一积极研究结果不仅支持CLDN18.2作为胃癌治疗的有效靶点，也为CLDN18.2阳性胃癌患者提供了更为精准和有效的治疗手段。

 佐妥昔单抗相继在日本、欧盟、美国等地区获批与含氟尿嘧啶和铂类化疗药物联合用于一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或mG/GEJ腺癌的成年患者，2024年12月，中国国家药品监督管理局正式批准了佐妥昔单抗 (商品名：威络益®)的上市，这无疑为国内CLDN18.2阳性胃癌患者注入一剂“强心针”，也为胃癌治疗领域带来了新的启示。相信随着未来研究的深入，胃癌治疗将迎来更多的创新疗法，为患者带来更多的生存希望和生活质量的改善，并最终实现对这一疾病的有效控制。