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KRYSTAL-12研究见刊《柳叶刀》，为既往经治KRAS G12C突变NSCLC靶向治疗提供确证性依据

2025-08-13作者：论坛报岳岳资讯

原创

KRAS长期以来被视为难以通过药物靶向治疗的“不可成药”靶点。其中，存在KRAS^G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）作为一种极具治疗挑战性的肺癌亚型，在化疗或免疫治疗出现进展后，可供选择的治疗方案极为有限。近年来，在针对KRAS^G12C突变抑制剂的研发方面已取得了一定进展。

2025年8月9日，国际权威杂志《柳叶刀》（Lancet）主刊发表了由香港中文大学莫树锦教授、上海交通大学附属胸科医院陆舜教授、四川省肿瘤医院姚文秀教授等全球230家中心研究者共同完成的III期临床试验KRYSTAL-12的研究结果。

该研究结果显示，KRAS^G12C抑制剂adagrasib在既往接受过化疗和免疫治疗的KRAS^G12C突变晚期NSCLC患者中，相较于传统化疗药物多西他赛显著改善了PFS期和客观缓解率（ORR），且在包括脑转移患者在内的所有亚组中均显示出疗效，为KRAS^G12C突变晚期NSCLC患者提供了一种有效的治疗选择。

研究背景

KRAS是人类癌症中最常见的癌基因之一，其中KRAS^G12C突变在肺腺癌患者中约占14%，但在亚洲NSCLC患者中仅约4%。KRAS^G12C突变的NSCLC是一种难以治疗的肺癌亚型，既往在化疗或免疫治疗进展后治疗选择有限。

Adagrasib是一种口服的小分子KRAS^G12C抑制剂，它能够不可逆且选择性地结合KRAS^G12C的非活性GDP结合态。在Ⅱ期KRYSTAL-1研究中，Adagrasib已显示出对KRAS^G12C突变的晚期NSCLC患者的临床活性，ORR达到43%，中位PFS期为6.5个月，中位总生存（OS）期为12.6个月。

在I/II期KRYSTAL-1研究的汇总队列中，Adagrasib的中位OS期达到14.1个月，2年OS率为31%，长期安全性特征可控。并且在稳定、经治脑转移及未经治脑转移NSCLC患者中显示出有前景的颅内活性。

基于以上结果，Adagrasib获得美国加速批准和欧盟附条件批准，同时被NCCN指南（2a类）、ESMO指南列为推荐方案，用于经治晚期KRAS^G12C突变NSCLC患者（包括脑转移）。

研究设计与结果

KRYSTAL-12研究是一项随机、开放标签、III期试验，旨在评估adagrasib对比多西他赛在既往经治的KRAS^G12C突变晚期或转移性NSCLC患者中的效果。该研究共纳入453例经铂类化疗+抗PD-1/PD-L1治疗进展的KRAS^G12C突变晚期NSCLC患者（ECOG 0~1，稳定脑转移允许入组）。

入组患者以2：1随机分配接受adagrasib或多西他赛治疗。主要研究终点是由盲法独立审查委员会（BICR）根据RECIST v1.1评估的PFS期。次要研究终点包括BICR评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、OS期、1年OS率和安全性。

关键研究结果

无进展生存（PFS）期

中位随访时间为7.2个月，adagrasib组的中位PFS为5.5个月（95%CI 4.5-6.7），多西他赛组为3.8个月（95%CI 2.7-4.7），HR=0.58（95%CI 0.45-0.76），P<0.0001。Adagrasib组的PFS期在所有亚组中均优于多西他赛组，包括有脑转移的患者。

客观缓解率（ORR）

Adagrasib组的ORR为32%（95%CI 26.7-37.5），多西他赛组为9%（95%CI 5.1-15.0），OR=4.68（95%CI 2.56-8.56），P<0.0001。Adagrasib组有3例完全缓解，93例部分缓解；多西他赛组有14例部分缓解。

缓解持续时间（DOR）

Adagrasib组的中位DOR为8.3个月（95%CI 6.1-10.4），多西他赛组为5.4个月（95%CI 2.9-8.5）。

颅内疗效

在有基线脑转移的患者中，adagrasib组的颅内ORR为24%（95%CI 15.3-35.4），多西他赛组为11%（95%CI 3.1-26.1）。在有可测量CNS靶病灶的患者中，adagrasib组的颅内ORR为40%（10/25），多西他赛组为11%（1/9）。

患者报告结果（PRO）

基于肺癌症状量表（LCSS）评估，adagrasib组患者症状恶化的风险低于多西他赛组，中位时间至LCSS恶化分别为3.0个月和1.5个月，HR=0.57（95%CI 0.45-0.74）。

安全性

Adagrasib组和多西他赛组分别有94%和86%的患者报告了任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）。Adagrasib组最常见的TRAEs为腹泻（53%）、呕吐（35%）和恶心（34%），多为1级。多西他赛组最常见的TRAEs为腹泻（31%）、贫血（30%）和乏力（27%）。

两组中分别有47%和46%的患者报告了3级及以上的TRAEs。Adagrasib组最常见的3级及以上TRAEs为ALT升高（8%）和AST升高（6%）；多西他赛组为中性粒细胞减少（11%）、中性粒细胞减少症（10%）和乏力（10%）。Adagrasib组有4例治疗相关死亡（癫痫、肝衰竭、肝缺血和原因不明各1例），多西他赛组有1例治疗相关死亡（败血症）。

KRYSTAL-12研究主要研究者之一的莫树锦教授曾在2024ASCO年会上公布了该研究的主要结果，并得到CSCO非小细胞肺癌诊疗指南的肯定。2025版CSCO诊疗指南认为KRYSTAL-12研究结果为既往经过化疗和免疫治疗后进展的KRAS^G12C突变NSCLC进一步提供了确证性依据。鉴于该药物目前尚未在国内获批上市，CSCO诊疗指南将其作为III级推荐方案，用于Ⅳ期KRAS^G12C突变型NSCLC的后线治疗。

整理丨中国医学论坛报胡岳

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