来源： 药物性肝损伤

2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）组织国内众多专家编写了我国第一个系统的免疫检查点抑制剂毒性管理指南——《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》，该指南中对临床较为关注的免疫检查点抑制剂相关肝毒性的管理也给出了专业建议。

免疫检查点抑制剂（ICIs）相关的肝毒性管理

a.ICIs相关肝脏毒性主要表现为谷丙转氨酶（ALT）和（或）谷草转氨酶（AST）升高，伴或不伴有胆红素升高。一般无特征性的临床表现，有时伴有发热、疲乏、食欲下降、早饱等非特异性症状，胆红素升高时可出现皮肤巩膜黄染、茶色尿等。ICIs相关肝脏毒性可发生于首次使用后任意时间，最常出现在首次用药后8~12周。CTLA-4抑制剂出现AST/ALT升高的发生率在10%以内，PD-L1/PD-1抑制剂发生率约5%,3~4级ALT/AST升高发生率约为1%~2%。在单药PD-1抑制剂治疗肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC）、PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合治疗、CTLA-4抑制剂联合化疗或靶向治疗中发生率较高（范围：9%~20%）。

b. ICIs相关肝脏毒性的诊断需排除活动性病毒性肝炎、其他疾病导致的肝脏损伤（如脂肪肝、酒精肝等）、其他药物导致的肝损伤、自身免疫性肝炎、肝脏原发肿瘤或肝转移瘤进展等。如果基线存在肝转移，可在相当于2级肝脏毒性以内的肝功能水平进行ICIs治疗；当发生ICIs相关肝脏毒性，ALT/AST升高超过基线50%,并持续1周以上，需永久停止ICIs治疗。

c. 治疗应首先需减少或停用引起肝脏损伤的药物。肝细胞癌合并病毒性肝炎（携带HBV或HCV）的患者使用ICIs,在全程管理病毒性肝炎的前提下，ICIs相关肝脏毒性可控，疗效与未感染者无显著差别38]。故HBV/hCV感染者可以安全使用ICIs。对于合并HBV感染的患者，需在HBV-DNA低于2000IUZml后再开始ICIs治疗（临床试验中常常要低于500IU/ml）o即使HBV-DNA定量不高，如果HBsAg（+）和（或）HBcAb（+）,也推荐在首次ICIs使我用前开始给予抗病毒治疗（推荐核昔类似物，如恩替卡韦或替诺福韦酯），并定期监测HBV-DNA和HBV表面抗原和抗体；对于合并HCV感染者，无需在ICIs治疗的同时接受DAAs或干扰素抗病毒治疗，但仍需定期监测HCV-RNA水平。

d. ICIs相关的肝脏损伤预后相对较好，较少发生肝衰竭和死亡。大多数患者在1~3个月恢复至基线肝功能状态。2级肝脏毒性的患者好转后再次启用ICIs治疗，大多数不再发生肝脏毒性。3级及以上肝损伤患者，再次启用ICIs治疗发生严重肝脏损伤的几率增加，建议永久停用ICIso在接受一种类型的ICIs（inCTLA-4抑制剂）治疗时出现毒性者，不一定会在接受另一种类型的ICIs（如PD-1/PD-L1抑制剂）治疗时出现肝脏毒性，但不建议换用同一类型ICIs,如从纳武利尤单抗（Nivolumab）换为帕博利珠单抗（Pembrolizumab）。

e. 病理学主要表现为活动性小叶性肝炎和不同部位的静脉周围炎症浸润；其次为胆管损伤的表现有时需与自身免疫性肝炎（AIH）鉴别。

f.糖皮质激素治疗后换用麦考酚酯如效果仍不佳，可选加用他克莫司。英夫利西单抗因其自身潜在的肝脏毒性，不考虑使用在ICIs相关肝脏损伤的患者中。

g.影像学表现取决于肝脏毒性的严重程度，一般情况下大多表现正常。在严重肝损伤的患者中，CT显示类似于其他常见病因引起的急性肝炎表现，即轻度肝肿大、肝实质减弱、门脉周围水肿和门脉周围淋巴结病等。肝脏超声可见门静脉周围回声，伴或不伴有胆囊壁水肿心。

     附录三：中国人群的毒性数据

参考文献：中国临床肿瘤学会（CSCO）. 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南