研究介绍

补体抑制剂用于治疗慢性肾脏病是近年来肾脏病领域的一大重要进展。在本次召开的欧洲肾脏病协会年会（ERA2025）上，补体抑制剂Pegcetacoplan治疗C3肾小球病（C3G）或原发性免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎（IC-MPGN）患者的Ⅲ期临床试验VALIANT研究有两项结果入选TOP10研究，尤为引人瞩目。

C3G和IC-MPGN均属罕见的慢性肾脏病，其发病机制复杂，但均涉及补体系统过度活化导致C3及其分解产物在肾小球的沉积。目前这两种疾病的治疗方法都极为有限，且以控制炎症反应为主，缺乏针对疾病发病机制的治疗。患者预后较差，约半数患者在10年内发展为肾衰竭，需要肾移植或终生透析，此外，原发病为此类疾病的患者在接受肾移植治疗后约90%会出现疾病复发，严重影响患者的生活质量和生命健康。

Pegcetacoplan是一种合成的环肽药物，它能够与补体蛋白C3及其活化片段C3b紧密结合，抑制C3 转化酶活性和下游效应分子（如C5）的激活，从而阻止补体级联反应介导的组织损伤。这一机制直接针对 C3G/IC-MPGN 的致病核心，为治疗这两种疾病提供了全新的思路和方法。

VALIANT研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，覆盖全球12个国家的56个中心，纳入124例年龄≥12岁的C3G或原发性IC-MPGN 患者（包括自体肾和移植肾复发者），按1：1随机分配至 Pegcetacoplan 组（63 例）或安慰剂组（61 例），接受每周2次皮下注射治疗，持续26周，作为其稳定治疗方案的补充。

研究结果显示，Pegcetacoplan 组较安慰剂组蛋白尿相对减少68.1%，71%患者肾小球C3c沉积完全清除，且治疗组估算肾小球滤过率（eGFR）保持稳定。

由于肾病范围蛋白尿（UPCR≥3g/g）是原发性或移植后复发性C3G/IC-MPGN患者疾病快速进展的标志，研究人员对VALIANT 研究中在基线时出现肾病范围蛋白尿的患者使用Pegcetacoplan治疗的疗效和安全性进行了事后分析。评估的主要终点为第26周尿蛋白 / 肌酐比（UPCR）较基线的对数转换比率，次要终点包括肾活检肾小球C3c染色减少患者的比例、eGFR较基线的变化以及血清白蛋白正常化的比例。

总体而言，在基线时Pegcetacoplan组和安慰剂组分别有24例（38.1%）和16例（26.2%）患者UPCR≥3g/g。治疗26周后，Pegcetacoplan组的这些患者UPCR较安慰剂组相对减少了72.1%，具有显著的临床意义（p<0.0001）。

Pegcetacoplan组和安慰剂组UPCR较基线减少50%以上的比例分别为66.7%（16/24）和0%（0/16）（p<0.0001）。

此外，Pegcetacoplan组66.7%（10/15）基线血清白蛋白较低的患者在治疗后恢复正常，而安慰剂组这一比例仍为0%（0/12）。

组织病理方面，Pegcetacoplan组84.6%（11/13）患者治疗后肾小球C3c染色减少，而安慰剂组为0%（0/9）（p=0.0002）。

肾功能方面，Pegcetacoplan组治疗后eGFR平均变化为+4.7ml/（min·1.73m²），与安慰剂组相比，相对改善了+16.2 ml/（min·1.73m²）（p=0.0046）。两组不良事件的发生率相当，均与总体研究人群相似。

这一研究结果证实对于肾病范围蛋白尿的高危C3G/IC-MPGN患者，Pegcetacoplan 可显著降低蛋白尿、恢复血清白蛋白水平，减少补体在肾组织的沉积，并稳定肾功能。此外，研究也证实了精准靶向致病机制（补体通路）在罕见病治疗中的有效性，为其他补体相关疾病的药物开发提供了参考范式。

目前，Pegcetacoplan已在欧盟获批用于C3G/IC-MPGN，标志着C3G/IC-MPGN治疗从“对症支持”迈向“机制靶向”的新时代。

VALIANT研究以严谨的设计和确凿的数据，为罕见肾病的治疗树立了新标杆。随着全球对罕见病的关注持续升温，这一突破不仅为患者带来希望，更激励医学界向 “精准医疗” 的更高目标迈进。未来，补体通路抑制剂的进一步研发和临床应用，或将改写更多罕见病的治疗格局。