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由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2023世界肺癌大会（WCLC）即将于今年9月9-12日在新加坡召开。作为全球规模最大的肿瘤领域学术会议之一，WCLC大会吸引着全球专家学者的目光，最新前沿进展令人目不暇接，内容更是覆盖肺癌的方方面面。
大会第二天的口头报告专场21（OA21）的主题是“MET Matters in NSCLC”，共有4位讲者进行4项研究汇报，美国MD安德森癌症中心胸头颈内科肿瘤科乐秀宁将会带来题为“ctDNA Dynamics, Prognostic Markers and Resistance Mechanisms in Tepotinib-Treated METex14 Skipping NSCLC in the VISION Trial”的口头报告，摘要内容现已公布。
“2023WCLC中国医学论坛报学术联播”特为广大读者将该专场报告的摘要全文编译整理，就让我们一起先睹为快吧！
ctDNA Dynamics, Prognostic Markers and Resistance Mechanisms in Tepotinib-Treated METex14 Skipping NSCLC in the VISION Trial
中文标题：VISION试验中Tepotinib治疗MET外显子14跳跃突变NSCLC的ctDNA动力学、预后标志物和耐药机制
摘要号：OA21.06
讲者：乐秀宁（Department of Thoracic Head and Neck Medical Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston/TX/USA）
介绍 Introduction
Tepotinib对MET外显子14（METex14）跳跃突变的NSCLC具有稳定而持久的疗效。本研究对液体活检（LBx）生物标记物（NGS和循环MET相关标记物）进行了预后相关性、药效学相关性分析（数据截止日期：2022年11月20日）。
方法 Methods
通过ctDNA NGS（Guardant360®）或ELISA分析VISION研究中基线、治疗中和/或治疗末期（EOT）的LBx，以检测脱落的MET（sMET）和肝细胞生长因子（HGF）。评估了基线生物标志物和治疗中生物标志物与疗效的关系，在进展后的EOT样本中调查获得性耐药性。分析具有探索性。
结果 Results
分别有233例和245例患者提供了基线HGF和sMET数据，不同治疗方案、种族或年龄的患者情况相似。基线HGF高的患者[>上四分位数（1.67 ng/mL），n=58]与基线HGF低的患者（≤上四分位数，n=175）相比，mDOR[13.4个月（95%CI：6.6个月~ne）对19.4个月（10.8个月~ne）]和mPFS[8.0个月（4.1个月~11.0个月）对13.7个月（11.0个月~19.7个月）]在数值上更小。基线sMET水平与反应状态（CR/PR、SD或PD）无关。然而，在244例≥1次治疗时测量基线sMET值的患者中，低sMET变化值（≤下四分位数，n=61）与高sMET变化值（>下四分位数，n=183）相比，基线相对变化值与更高的ORR、mPFS和mOS相关。
在165例具有基线LBx NGS图谱的患者中，114例METex14阳性（L+），51例METex14阴性（L-）（所有L-患者均通过组织NGS检测出METex14）。L-与L+患者的ORR相当，但mDOR和mPFS更长。通过NGS确定了伴随的基线致癌基因改变。在根据基线改变进行的疗效分析中，7/10的患者出现了MET扩增，1/5的患者出现了KRAS/NRAS突变，1/5的患者出现了PI3K/AKT通路改变，0/2的患者出现了EGFR突变。与野生型TP53患者相比，TP53突变患者（73/165；44%）的ORR相当，但mPFS较短[8.2个月（6.8个月~11.0个月）对11.3个月（8.5个月~19.7个月）]。81例L+患者有两份连续的治疗样本；65例（80%）证实有分子反应[MR；在两份连续的治疗样本中，ctDNA METex14变异等位基因频率（VAF）比基线降低>75%]，12例（15%）有分子进展（MP；在≥一份治疗样本中，METex14 VAF比基线增加），4例（5%）既无MR也无MP。确诊MR与MP患者的疗效更好[ORR：63.1%（50.2%~74.7%）对16.7%（2.1%~48.4%）；mDOR：18.5个月（9.0个月~46.4个月）对6.2个月（4.1个月~ne）；mPFS：11.2个月（9.5个月~19.7个月）对4.2个月（1.4个月~8.2个月）]。73例患者有EOT NGS图谱用于耐药机制分析。9例（12%）患者有获得性MET激酶域突变，其中7例的最佳反应为PR。9/73（12%）例患者出现了KRAS（突变，n=1；扩增，n=2）、EGFR（突变，n=1；扩增，n=4）、MYC（扩增，n=2）、BRAF（扩增，n=1）、RB1（突变，n=1）和 ERBB2（扩增，n=1）的脱靶改变，可能导致Tepotinib耐药。
结论 Conclusions
MET抑制剂最大的治疗时LBx生物标志物数据集中显示，对于METex14跳跃突变的NSCLC患者，MR与预后改善相关，而TP53突变可能提示预后不良，靶向二次MET突变和旁路通路激活是潜在的耐药机制。
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