吴云成 教授

上海交通大学医学院附属第一人民医院

2019全球疾病负担研究显示， 2019年全球帕金森病（PD）患病人数高达851.102万，较1990年增长155.5%，且患病率呈逐年升高趋势¹。2023年MDS大会的一则报告亦显示，近年来存活超过20年的PD病例比例显著增加，存活少于10年的病例数量则显著减少²。

因而为了满足日益增加的医疗服务需求，深入研究PD发病机制以寻找更为有效的治疗手段至关重要。

目前认为，帕金森病是由环境因素和遗传变异共同作用引起的。环境因素包括线粒体毒物、农药暴露、创伤性脑损伤和衰老；遗传因素则可能与SCNA、LRRK2、VPS35、GBA等基因突变相关³。MDS会议报告指出帕金森病相关遗传因素通过三个主要相互关联的细胞通路(囊泡运输、溶酶体功能、线粒体维持)在PD发病机制中发挥作用，且均与α-突触核蛋白(α-syn)有关(图1)⁴。此外，有学者提出α-突触核蛋白p.V15A变体会导致α-syn聚集增加，携带该变体的PD患者疾病进展更为迅速⁵。

图1.帕金森病的潜在发病机制⁴

除了机制方面的探索，本次MDS大会还着眼于帕金森病治疗的现状，强调对PD症状临床管理的进一步关注。

2023年发表在Journal of Parkinson’s Disease杂志的一项综述报道，截至2023年1月1日，正在进行的139项PD相关临床试验仍以对症治疗为主(55%)⁶。

帕金森病的临床症状表现复杂，通常在出现运动症状后确诊。在确诊之前，可能有几年甚至几十年的前驱期，以非运动症状为特征。整个病程中都会有这两类症状，共同导致PD的进行性残疾(图2)⁷。因此，治疗帕金森病时应对运动症状和非运动症状采取全面综合治疗⁸。

图2.与帕金森病进展相关的临床症状⁷

Regina Katzenschlager博士在MDS大会上分享了PD运动症状的管理策略。根据2018年MDS运动症状治疗指南，在早期对症治疗的药物中，左旋多巴类药物、非麦角类多巴胺受体激动剂(DAs)、MAO-B抑制剂和抗胆碱能药均被证明临床有效⁹。

然而，随着帕金森病进展以及左旋多巴类药物的长期使用，PD患者可能出现运动并发症，给临床带来棘手的难题⁸。因此，在治疗早期和进展期PD患者运动症状的同时，还应考虑预防/延缓运动并发症的发生¹⁰。既往研究表明，对多巴胺受体产生较少脉冲性刺激的长效药物可以延迟运动并发症的出现¹¹。

到了PD中晚期，患者普遍出现运动并发症，严重影响生活质量。此时可通过提供持续性多巴胺能刺激的药物或手段对运动并发症进行治疗，调整服药次数、剂量或添加药物亦可能改善症状⁸。

总而言之，PD运动症状治疗的起始药物选择需要强调患者的个性化特点，综合考虑所用药物的安全性、快速改善运动症状或推迟运动并发症的迫切性、联合用药方案等因素。在整个病程中也需要及时根据个体情况进行调整，以患者的目标和选择为中心¹⁰。

图3.帕金森病抑郁症状的临床影响¹⁴。LED，左旋多巴等效剂量；RBD，快速眼球运动睡眠期行为障碍；ICD，冲动控制障碍；HRQoL，健康相关生活质量

对于PD抑郁症状的治疗，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、三环类抗抑郁药(TCAs)药物显示出一定程度的疗效和良好的耐受性，而多巴胺能药物中仅有普拉克索可改善PD抑郁症状(图4)¹⁵。普拉克索作为一种非麦角类多巴胺受体激动剂，可直接作用于D3受体，改善PD抑郁症状，是目前唯一获得国内外指南推荐的可有效改善PD抑郁症状的抗PD药物^{16,17,18,19,20}。

图4.帕金森病抑郁症状的药物治疗¹⁵

既往一项多中心、横断面研究显示，抑郁症状是导致PD睡眠障碍的重要因素²¹。PD睡眠障碍主要包括失眠、快速眼球运动期睡眠行为异常(RBD)、白天过度嗜睡(EDS)和不宁腿综合征⁸。根据中国PD患者睡眠障碍管理建议，多巴胺受体激动剂(普拉克索、罗匹尼罗、罗替高汀)可用于治疗PD伴失眠(图5)²²。

图5.帕金森病伴失眠的药物治疗²²

目前，PD的临床治疗仍旧存在许多未满足的需求，本次MDS大会还放眼未来，探讨了PD治疗的新靶点、新药物。

相较于2022年，2023年与疾病修饰疗法相关的临床试验比例(45%)增加，对于疾病修饰疗法的药物研发仍在不断探索中^6,23。疾病修饰治疗是通过对神经元保护、再生以及替代等作用机制，在改善临床症状的同时，达到减缓疾病临床进程、最终减少致残的目的²⁴。

目前正在进行试验的疾病修饰疗法主要是针对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，靶向α-突触核蛋白，葡糖脑苷脂酶基因(GBA), 富亮氨酸重复激酶2(LRRK2)等靶点以及细胞治疗、抗氧化剂等治疗手段(图6)⁶。研究表明GBA突变加速了PD患者认知能力的下降。此次MDS大会亦披露了首次在帕金森病中进行的临床概念验证试验结果，结果显示抗α-Syn抗体可预防GBA-PD认知功能减退²⁵。同时，MDS大会报道了一种具有前景的PD新型免疫疗法——Glunomab，可通过抑制组织型纤溶酶原激活剂(tPA)诱导的神经炎症来预防神经变性，从而改善PD运动症状²⁶。

期待此类新型疗法能够为帕金森病患者打开新的治疗篇章。

图6.帕金森病的新兴治疗靶点⁶