作者：空军军医大学西京消化病医院 陈敏 吴开春 

2019年在炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）领域，国内外发表了一系列临床诊治相关研究进展，尤其是在临床流行病学、诊断和预后评估新方法、生物制剂的治疗新选择、治疗指南更新及IBD肿瘤风险监测等方面均有新的研究发表，在此做一综述。

IBD发病率和患病率在新兴工业化国家增长迅速

 IBD在西方国家最常见，但近30年来，新兴的工业化国家地区如亚洲、非洲、南美洲，IBD的发病率呈逐年上升趋势。2019年10月，《克罗恩病和结肠炎杂志》（J Crohns Colitis）发表了一项韩国首尔地区近30年IBD的流行病学趋势的临床研究，该研究纳入1986~2015年韩国首尔松柏康东区确诊的IBD患者1431例，其中克罗恩病（CD）418例、溃疡性结肠炎（UC）1013 例。结果显示，1986~1990年，校正后的CD 平均年发病率为0.06/10万，UC平均年发病率为0.29/10万；2011~2015年，校正后 CD 平均年发病率为2.44/10万，UC平均年发病率为5.82/10万；1986~1995年，IBD发病率平均每年增加12.3%，1996~2005年平均每年增加12.3%，2006~2015年平均每年增加3.3%。提示过去30年韩国IBD的发病率持续上升。

除发病率外，西方国家与新兴工业化国家的IBD住院率亦存在差异，并且住院率的变化趋势也明显不同。2019年4月，《柳叶刀·胃肠病与肝脏病学》（Lancet Gastroenterol Hepatol）杂志发表一项由经济合作与发展组织（OECD）牵头的研究项目，利用OECD数据库统计分析了1990~2016年34个国家IBD相关的住院率。结果显示，2010~2015年IBD的平均住院率最高的地区为北美（美国每年33.9/10万人）、欧洲（奥地利每年72.9/10万人）、大洋洲（澳大利亚每年31.5/10万人），但在以上地区，部分国家的IBD住院率随着时间推移已经趋于稳定或下降；而在亚洲、拉丁美洲及加勒比地区的国家，IBD相关的住院率最低，但随着时间的推移，其住院率增长速度最快，例如，土耳其IBD住院率为10.8/10万人，年均增长10.4%[95%置信区间（CI） 5.2~15.9]，而智利IBD住院率为9.0/10万人，年均增长5.9%（95%CI 4.9~7.0）。提示新兴工业化国家IBD的患病率也迅速增加。基于这些变化趋势，需要提前制定卫生保健系统的应对策略，以尽量覆盖这些患者的住院需求。

CD鉴别诊断和复发监测出现新方法

UC和CD均缺乏诊断的金标准，主要结合临床、实验室检查、影像学检查、内镜和组织病理学表现进行综合分析，在排除感染性和其他非感染性肠炎的基础上做出诊断。

CD与肠结核在各种表现上具有很强的相似性，给临床工作带来了很大的困惑，使得两种疾病的鉴别诊断非常具有挑战性。而随着生物制剂越来越多地用于CD治疗，正确诊断的重要性不断凸显，如果肠结核被误诊为CD，可能会导致致命的结果。2019年3月，《美国胃肠病杂志》（Am J Gastroenterol）发表了一项中国多中心、前瞻性研究。该研究建立了一种新的诊断预测模型，其中有价值的参数包括：年龄、横向溃疡、直肠受累、小肠跳跃性病变、影像学特征（靶状征/梳状征）、γ干扰素释放（IGRAs）试验（模型1）或结核菌素（PPD）试验（模型2）。其中，模型1/列线图1的特异性为90.9%，敏感性为86.8%，诊断CD的准确率为87.8%；模型2/列线图2的特异性为100%，敏感性为84.2%，诊断CD的准确率为87.8%。该模型可以最大限度地减少肠结核误诊为CD，特别适合在中国等结核病高发地区使用。

2019年8月，《克罗恩病和结肠炎杂志》发表的一项多国三级转诊医疗中心的大型队列研究发现，无论接受哪种药物治疗，治疗降级前粪便钙卫蛋白（Fcal）水平> 100 µg/g，可以预测IBD患者有高度复发风险。此外，治疗降级后对Fcal水平的持续监测同样有意义，Fcal水平<200 µg/g具有阴性预测价值，Fcal水平>200 µg/g则对IBD临床复发有较高预测作用。因此，这项研究强调了Fcal在IBD患者治疗降级中所起到的关键作用，不论接受抗-肿瘤坏死因子（TNF）药物、抗-整合素药物或非生物制剂治疗的患者都可使用Fcal预测IBD临床复发情况。此外，与复发风险相关的预测因素还有：治疗降级前的临床缓解持续时间超过 6个月和治疗降级时使用激素。

治疗IBD的生物制剂选择依据越来越多

抗-TNF生物制剂的出现，给IBD的治疗带来了革命性的进展。然而，过去10年的研究发现，约30%~50%的IBD患者对抗-TNF治疗无应答，这表明急需新的治疗方法。

维多珠单抗是一种人源化的单克隆抗体，可以与淋巴细胞表面的整合素α4β7结合，阻止淋巴细胞从淋巴管和小静脉进入肠道组织，从而减轻炎症。2019年1月，《临床胃肠病学和肝病学》（Clin Gastroenterol Hepatol）杂志发表的一项研究结果显示，使用维多珠单抗治疗CD和UC，早在第2周就可观察到主要症状（便血、腹泻、腹痛）显著改善，并持续到前6周。特别是对于从未接受过抗-TNF药物治疗的患者，改善率更高。这项研究有助于确定维多珠单抗治疗IBD的最佳时机，支持维多珠单抗作为一线生物制剂使用。2019年9月，《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）发表的一项研究首次在中-重度UC患者中进行了两种生物制剂的“头对头”直接比较，结果显示，维多珠单抗在临床缓解和内镜下黏膜愈合这两个UC最重要的疗效指标方面，显著优于阿达木单抗。在治疗第52周时，维多珠单抗组的临床缓解率（31.3%）显著高于阿达木单抗组（22.5%），其内镜下黏膜愈合率（39.7%）亦显著高于阿达木单抗组（27.7%）。此外，在组织学缓解、总体生活质量方面，维多珠单抗组也获益明显。这些数据进一步支持，维多珠单抗是UC治疗的一线生物制剂。

2019年8月，《炎症性肠病》（Inflamm Bowel Dis）杂志发表一项研究对维多珠单抗治疗存在内镜下储袋炎症的成年患者的疗效进行评估。该研究对美国5个转诊医疗中心进行的回顾性多中心队列研究，结果显示，71.1%的患者至少达到临床应答，19.3%达到临床缓解。74例患者接受了连续内镜检查，其中54.1%达到内镜应答，17.6%达到黏膜愈合。提示维多珠单抗治疗慢性储袋炎和贮袋CD患者安全有效。但需要特别指出的是，接受回肠贮袋肛管吻合（IPAA）术后不到1年即出现储袋炎的患者，维多珠单抗治疗可能无效。

托法替尼是一种酪氨酸激酶（JAK）1-JAK3抑制剂，可抑制T细胞、自然杀伤T（NKT）细胞和B细胞的活化，对UC患者效果良好，但对CD患者无效。2019年1月，《临床胃肠病学和肝病学》杂志发表一项研究结果显示，应用托法替尼（10mg，2/日）治疗中-重度活动性UC患者，，3天内可以观察到患者腹泻和便血的症状明显改善，表明该药物可在UC患者中快速起效。此外，对于抗-TNF治疗失败、基线使用激素或不同C反应蛋白（CRP）水平的UC患者，托法替尼效果都是一致的。

UC治疗指南又有更新

2019年2月，《胃肠病学》（Gastroenterology）杂志发表了美国胃肠病协会（AGA）)关于轻-中度溃疡性结肠炎的治疗指南。

指南建议：（1）对于广泛性轻-中度UC患者，推荐应用标准剂量美沙拉嗪（2～3g/d）或重氮键结合5-氨基水杨酸（ASA）（包括巴柳氮和奥沙拉嗪）治疗，而不是应用低剂量美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶或不治疗；（2）对于广泛性或左侧轻-中度UC患者，推荐在口服5-ASA基础上添加直肠美沙拉嗪给药；（3）对于应用标准剂量美沙拉嗪或重氮键结合5-ASA治疗反应不佳的轻-中度UC患者或疾病活动程度中等的患者，推荐应用大剂量美沙拉嗪（>3 g/d）直肠给药；（4）对于口服美沙拉嗪治疗的轻-中度UC患者，推荐每日1次剂量而不是每日多次给药；（5）对于轻-中度UC患者，推荐应用标准剂量口服美沙拉嗪或重氮键结合5-ASA而不是布地奈德或控制性回肠释放布地奈德诱导缓解；（6）对于轻-中度溃疡性直肠乙状结肠炎或直肠炎患者，推荐应用美沙拉嗪灌肠或栓剂而不是口服美沙拉嗪；（7）对于选择直肠给药治疗而非口服药物治疗的轻-中度溃疡性直肠乙状结肠炎患者，推荐应用美沙拉嗪灌肠而不是直肠糖皮质激素；（8）对于选择直肠治疗而非口服药物治疗的轻-中度溃疡性直肠炎患者，推荐应用美沙拉嗪栓剂；（9）对于接受直肠给药治疗的轻-中度溃疡性直肠乙状结肠炎或直肠炎患者，如果对美沙拉嗪栓剂不耐受或耐药，推荐应用直肠皮质类固醇治疗而不是不采用任何治疗措施来诱导缓解；（10）对于口服或直肠应用5-ASA治疗耐药的轻-中度UC患者，不论疾病程度如何，推荐添加口服泼尼松或布地奈德中的一种；（11）对于轻-中度UC患者，不推荐应用益生菌；（12）对于接受5-ASA治疗的轻-中度UC患者，不推荐使用姜黄素；（13）对于不存在艰难梭菌感染的轻-中度UC患者，推荐仅在临床试验中进行粪菌移植。

IBD罹患肿瘤风险的评估

IBD癌变是医生及患者高度关注的一个并发症，如何监测和识别癌变及癌前病变非常重要。2019年4月，《胃肠病学》杂志发表的一项多中心、回顾性队列研究发现，炎性息肉与结肠炎症的严重程度和范围存在相关性，会增加结肠切除的风险。但IBD患者炎性息肉与任何程度的结直肠癌变并无相关性，因此，对于IBD患者，不应根据是否存在炎性息肉来决定癌变监测的时间间隔。

2019年12月，《克罗恩病和结肠炎杂志》发表一项全国性队列研究对IBD结肠低度异型增生发展为晚期恶性肿瘤的长期风险进行评估。该研究分析了1991-2010年荷兰所有发生低级别异型增生（LGD）的IBD患者，随访数据截至2016年1月。结果显示，LGD发生15年后晚期恶性肿瘤的累积发生率为21.7%。发生LGD时年龄不低于55岁、男性和IBD转诊中心就医，是发生LGD后进展为晚期恶性肿瘤的独立危险因素。

小结

在过去的一年中，IBD领域发表了一系列优秀的临床研究，特别是一些新药的临床试验结果，给IBD患者带来了新的希望。然而，IBD的研究仍任重而道远，期待在未来一年中，IBD领域出现更多、更优秀的研究成果，进一步推动该领域的不断发展。

◆作者简介◆

吴开春教授

空军军医大学西京消化病医院副院长、主任医师、教授、博士生导师。教育部“长江学者奖励计划”特聘教授，“国家杰出青年基金”获得者。兼任世界胃肠病组织(WGO)常务理事、亚太消化学会（APAGE）理事、中华消化学会副主任委员、全军消化专业委员会主任委员、陕西省消化学会主任委员。是国家自然科学基金委优秀创新群体带头人。获得国家重点研发计划等课题20余项。发表SCI论文300余篇。获国家科技进步一等奖和创新群体奖各1项。

陈敏副教授

副主任医师，医学博士 。

学术任职：

中国中西医结合学会消化内镜学专业委员会胃早癌专委会 秘书

中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组青年俱乐部  委员

《中华炎性肠病杂志》青年学术组   委员兼特约审稿人

陕西省预防医学会消化病预防专委会 委员

科研课题：

主持国家自然科学基金青年基金项目1项

主持西京医院临床新技术新业务项目1项