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陈曦编译 董漪审校
目前， “渐冻人”尚无法治愈，确诊后大多数患者的生命只能维持3-5年，仅有少数可超过10年。就目前的治疗而言，利鲁唑是美国食品药品监督管理局批准的治疗药物，但平均也只能延长患者3个月的生命；另一种药物依达拉奉也只是在ALS早期起到一定的作用。所以，研发更有效的新药已经是迫在眉睫的事儿了！
这项研究《Haploinsufficiency leads to neurodegeneration in C9ORF72 ALS/FTD human induced motor neurons 》发表在Nature Medicine上。ALS的研究一直进展困难的部分原因在于之前使用的疾病模型不能很好的反映ALS患者的疾病特性，而今诱导多功能干细胞的发展攻克了这一难题。
简而言之，如下图：
图1.诱导多功能干细胞的方法
从患者身上抽取的血液分选出体细胞，通过重编码的方式转化成诱导多功能干细胞，然后加入刺激因子使其转化成运动神经元，再通过药物筛选的方式筛出有效的药物，然后再进行临床试验反馈药物疗效。
而该项研究所使用的运动神经元就是从C9ORF72突变基因的ALS患者血液中的淋巴细胞转化而来的，因此，这种疾病模型起到了很好的体外模拟作用。
那么C9ORF72突变基因是如何致病的呢？研究人员发现正常的C9基因所表达的物质可以帮助体内的运动神经元清除有害物质-DPR，并且可以抵挡谷氨酸的神经毒性作用。而C9的基因突变恰恰会导致体内的运动神经元丧失这种保护作用。
那么，恢复C9物质的活性是不是可以起到治疗的作用呢？
答案是肯定的。该研究发现通过各种方式增加C9物质的活性，可以大大提高运动神经元的存活率，也就是可以起到治疗的作用。
此外，该研究通过药物筛选的方式，发现了一种新型小分子化合物。这种小分子可以增加体内溶酶体的产生。或许有人会问溶酶体是什么？
溶酶体也就是类似于生活中的扫地机器人，可以自动打扫房间，创造一个良好生活环境的作用。因此，这个小分子就是可以帮助我们人体清除脏不垃圾的有毒有害物质，为运动神经元保驾护航。
图3：药筛过程及疗效
a.通过表型筛选以鉴定有利于运动神经元存活的小分子化合物；b.被选出的小分子化合物的分子式：YM201636（PIKFYVE激酶抑制剂）、Apilimod（化学合成的PIKFYVE激酶抑制剂）；c.YM201636可以有效地维持运动神经元生长的作用。
但令人遗憾的是，我国ALS患者的患病大部分不是C9基因突变引起的，所以这种小分子化合物的疗效就得打个大大的问号了。最后还是要呼吁中国的科学家们快马加鞭，尽早研发出属于我们疾病谱的新药，为广大患者创造新的机会！
Reference：Haploinsufficiency leads to neurodegeneration in C9ORF72 ALS/FTD human induced motor neurons. Nat Med. 24(3):313-325. doi: 10.1038/nm.4490.
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