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作者：吉林大学第一医院 呼吸与危重症医学科 李丹 杨桦鸿 郑雨轩
重症ILD糖皮质激素和抗纤维化药物治疗的选择，取决于患者疾病的分类及其临床表现。糖皮质激素的使用往往是积极的，甚至有时是缺少谨慎思考的，尽管临床实践证明，有些类型的重症ILD对糖皮质激素反应不佳。抗纤维化药物对于慢性患者可以减缓FVC的下降速度[13]，但对于急危重症，何时启动抗纤维化治疗仍需探讨。下面就不同类型疾病逐一讨论。
特发性肺纤维化
针对特发性肺纤维化来讲，曾经认为“GC联合免疫抑制剂”是标准治疗，但后来的临床研究发现，这种治疗方案不能延缓疾病的进展却出现诸多的副作用，或使原有合并症如糖尿病、心脑血管疾病和骨质疏松等恶化[14]。由此，抗纤维化药物治疗逐渐进入临床，且获得一定临床疗效，被推荐用于轻到中度肺功能障碍的IPF患者，可以显著的延缓用力肺活量下降速度，一定程度上降低病死率。但针对重度肺功能障碍的患者仍需进一步研究[15，16]。目前针对IPF急性加重的患者，临床仍采用GC冲击治疗，具体剂量暂没有一致的意见[17]。
机化性肺炎
对于机化性肺炎（OP）来讲，糖皮质激素为首选用药，且激素治疗效果明显好于IPF患者，病灶多可吸收，预后较好。其中相对于继发性机化性肺炎（SOP），隐源性机化性肺炎（COP）对于GC敏感性更好[18]。发展为重症急进性COP后目前多倾向于GC冲击治疗，必要时需加用免疫抑制剂。从病理生理角度分析COP对激素敏感的原因，COP中纤维增生具有可逆性，这是因为Masson小体的纤维黏液样病变能够恢复肺泡毛细血管膜连续性，COP的肺损伤并没有严重破坏肺的结构，胸部CT较少观察到进行性纤维化和蜂窝状改变[19，20]。从表观遗传学角度分析COP与IPF对激素反应的区别，发现组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性的差异导致Ⅰ型胶原蛋白和III型胶原蛋白的含量有所不同，COP患者HDAC活性升高，抑制Ⅰ型胶原的合成，所以肺内Ⅲ型胶原蛋白沉积为主，基质排列疏松，这可能是COP对糖皮质激素反应良好的原因之一[21, 22]。
过敏性肺泡炎
过敏性肺泡炎（HP）是由于反复吸入各种有机粉尘中抗原物质引起的异常免疫介导的间质性肺病，可引起小气道、肺泡和间质淋巴细胞炎症，常伴有肉芽肿形成。治疗关键是避免接触抗原，如果在疾病诊断早期，避免抗原接触后症状可自行缓解，这种情况通常是可逆的，不需特殊治疗。但对于急性重症和慢性进展的患者则需要糖皮质激素，近期疗效肯定，但糖皮质激素对长期预后无影响。目前尚无文献支持吸入性类固醇可以代替系统性糖皮质激素。患者通常开始每天0.5~1.0 mg/kg（最多60 mg/d），通常使用该剂量治疗1~2周，然后在2~4周内逐步减量，以最低剂量及最短的糖皮质激素持续时间为目标。而对于进行性纤维化的慢性HP患者，使用抗纤维化药物可能是有效的，一项随机对照研究指出，无论使用尼达尼布还是吡非尼酮均有效[23]。
风湿免疫病相关的间质性肺疾病
很多风湿免疫相关疾病可累及肺脏，导致风湿免疫病相关的间质性肺疾病（CTD-ILD），如系统性硬化病（SSc）、类风湿关节炎（RA）、多发性肌炎（PM）/皮肌炎（DM）、干燥综合征（SS）和系统性红斑狼疮（SLE）等。糖皮质激素是CTD相关ILD治疗的主要药物。胸部高分辨率CT表现为磨玻璃样或实变性阴影时，对激素治疗更敏感，而以纤维化改变为主的表现则对激素的治疗改善可能性小。对SSc相关ILD患者，由于使用激素剂量较大（超过相当泼尼松15 mg/d）可能增加发生肾危象的风险，若必须服用激素应密切监测以防发生肾危象[24，25]。目前对进入纤维化阶段的CTD相关ILD尚缺乏确切有效的抗纤维化药物。吡非尼酮能改善SSc相关ILD患者的肺功能[24，10]，延长无肌病皮肌炎伴亚急性间质性肺炎的生存期等[26]。尼达尼布治疗SSc相关ILD、PF‑ILD的研究显示，尼达尼布组FVC年下降率低于安慰剂组[27]，且尼达尼布目前已获我国国家药监局批准用于SSc相关ILD和PF‑ILD的治疗。在应用激素和免疫抑制剂治疗CTD相关ILD的同时，适时联合抗纤维化治疗，可最大程度地保持肺功能稳定。
新冠肺炎与间质肺
新冠肺炎与间质肺的关系包括新冠肺炎后纤维化与间质肺患者合并新冠肺炎两种。首先，新冠肺炎患者的临床表现是呼吸困难、咳嗽伴有发热，影像学是双肺弥漫的改变，病理学呈现为弥漫性的肺泡损伤、炎症细胞浸润、纤维素渗出以及机化/胶原沉积，即呈现为间质性肺疾病样的改变。RECOVER研究提示了糖皮质激素在新冠肺炎治疗中的有效性，但该研究提示激素使用的时间较短，而临床上发现部分病人应用7~10天的激素停药后会出现病情反复。目前认为，当CT呈现为比较明显的炎症改变，表现广泛的磨玻璃影或多发实变或呈机化性肺炎样改变时，GCs的抗炎治疗有效。有研究提示，可降低28天的全因死亡率，且不会增加主要不良事件的风险[28]。同时，在新冠肺炎急性期的过程中，纤维化反应就已经开始出现了，急性期过后，大部分病人的新冠肺炎病变逐渐吸收，少部分人残留有不同程度的纤维化样改变。目前发现新冠肺炎遗留的纤维化改变比SARS略多，大约占住院患者的26%~44%[29]。
那么是否应该应用抗纤维化药物呢？目前没有循证医学证据说明服用抗纤维化药之后会获益，所以不常规推荐抗纤维化治疗。但抗纤维化治疗有理论上的合理性，且目前尼达尼布的适应证增加了PF-ILD，这使得对于部分纤维化不断进展的患者可以在研究的背景下去尝试抗纤维化治疗，相信未来这些研究的结果会给予我们更清晰的概念。同时，新冠肺炎重型或危重型急性病程期间，本身存在多脏器功能不全，肝肾功能异常，凝血异常等，鉴于尼达尼布在肝脏和凝血方面可能存在的副作用，是否选择抗纤维化药物需要衡量[30]。
研究发现所有的ILD对新冠病毒都易感，且常常转为重型，死亡率较高。当他们合并新冠时，除了对新冠进行治疗，同时还有对ILD的治疗。这时要特别强调，因为患者还容易合并其他的感染，所以感染的监测与防控非常重要。激素的使用也需要特别注意，一方面我们希望取得GC的治疗效益，同时还要降低它的不良反应，所以治疗剂量和时间应该是个体化的。最后就是抗纤维化的治疗，如果患者能耐受，或已经在接受抗纤维化治疗，可以考虑继续，否则不一定继续。如果患者已经度过了急性加重期，病情趋于平稳时，可以根据患者的情况合理选择抗纤维化的治疗，但需要进一步的研究来证实它的总体效果和安全性之间的性价比[31]。
其他可表现为重症ILD的感染性疾病
最后简单讨论几种其他可表现为重症ILD的感染性疾病。
首先是流感病毒引起的重症肺炎，有研究发现，在流感病人中使用糖皮质激素可增加病死率[32]。与这一结论的逻辑相符合的是，近期两项关于重症肺炎使用糖皮质激素的RCT研究得出了不一致的结论[33，34]，其中，提示使用糖皮质激素可使重症肺炎病人获益的研究中剔除了流感病人，而得出不获益结论的另外一项研究中没有剔除流感病人。目前认为流感病人可出现肺纤维化，但通常在数月内可自行恢复，不常规推荐流感患者使用抗纤维化治疗[35，36，37]。
其次，可引起纤维化改变的感染性重症ILD是耶氏肺孢子菌感染肺炎（PJP）。激素的辅助治疗在HIV感染患者中可抑制耶氏肺孢子菌的炎症反应和肺损伤，降低中重度PJP病死率近50%[38，39]。最近欧洲针对血液病患者治疗PJP的指南建议：非HIV感染血液病患者的耶氏肺孢子菌肺炎,对于病情危殆的呼吸衰竭患者，可根据病情酌情使用糖皮质激素[40]。尽管缺乏HIV人群以外的证据，但应在进行性低氧血症（室内空气中PaO2<70 mmHg）的早期辅助性应用皮质类固醇，并最好在开始抗菌治疗的72小时内使用。皮质类固醇的最佳剂量尚未确定，但建议每天给予40~60mg泼尼松（或等效物），每天2~3次，持续5~7天，然后在10~14天内逐渐减少，以避免反弹[41]。虽然PJP可引起肺纤维化样改变，但目前多强调病因治疗及早期应用糖皮质激素对预后的影响，并无抗纤维化药物应用的依据。
小结
综上，重症ILD患者糖皮质激素及抗纤维化药物的使用需要根据原因以及临床表现个体化选择，应充分分析获益和风险占比。很多具体问题，如时机、剂量等非常值得进一步研究探讨。
呼吸与危重症医学科副主任、主任医师/教授、博士研究生导师
主要研究领域：急性肺损伤的研究
主要社会兼职：
中华医学会及中国医师协会呼吸病学分会青年委员
中华医学会及中国医师协会呼吸病学分会危重症学组委员
中国康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
中国医药教育协会感染疾病专业委员会青年委员
吉林省医师协会呼吸医师分会危重症学组组长
吉林省肺康复联盟主席
主要学术成就：申请课题14项，其中国家重点研发计划“重大慢性非传染性疾病防控研究重点专项”子课题1项，国家自然科学基金1项；发表SCI论文21篇，主要参与人获得吉林省科技进步奖一等奖1项。 2018 年获“全国优秀中青年呼吸医师奖”，2020年获“长春市抗疫先锋”称号，2021年获得“中青年呼吸精英（爱心公益）”称号，荣获吉林省拔尖创新人才（第三层次）荣誉称号，2023年获“吉林医德标兵”荣誉称号。
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本文由中国医学论坛报社呼吸与危重症编委会编委
空军军医大学第一附属医院 宋立强 教授组稿
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