研究简介

摘要号e16634：Safety and clinical activity of combination treatment with regorafenib and milciclib in liver transplant patients with hepatocellular carcinoma recurrence

这项单臂、单中心MiHRCO研究（87/2019 / COMP / MiHRCO）针对肝外转移且不符合索拉非尼一线治疗的LT-HCC患者，评估了瑞戈非尼与milciclib（一种在难治性实体恶性肿瘤和HCC中具有临床有效性的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂）联合治疗的安全性和临床有效性。

研究共纳入7例LT-HCC患者，使用瑞戈非尼80 mg/天（用三周停一周）+milciclib100 mg/天（用4天停3天）治疗，直至出现疾病进展和/或不可耐受的毒性反应。研究的主要终点为联合方案的安全性。次要终点包括无进展生存期、肿瘤进展时间和临床受益率。结果显示，联合治疗耐受性良好，具有可控制的毒性（主要与瑞戈非尼有关），如中度腹泻，高血压患者血压的轻度增高，以及中度手足综合征。继续治疗的患者目前正处于2-10个月的治疗期。所有患者均表现为疾病稳定，临床症状减轻。在治疗的第一个月，入组时的平均甲胎蛋白（AFP）水平（1310±200 ng/ml）降低了20％。更重要的是，经过长期治疗，2例患者的AFP水平降低了50％。

由此可见，瑞戈非尼联合milciclib治疗LT-HCC耐受性良好。大多数患者在治疗的第一个月内表现为疾病稳定且AFP水平降低。该方案在难治性LT-HCC患者中展现了令人鼓舞的临床有效性，未来将在更大样本量的对照研究中进一步探索该联合治疗方案的有效性。

- LT-HCC—— -肝癌领域“珠峰”治疗现状

HCC是全球第五大常见恶性肿瘤，占肿瘤致死原因的第三位，也是我国最常见的恶性肿瘤之一，病死率较高，预后较差。全世界范围内每年有超过50万人被诊断为HCC，其中超过一半的患者来自我国。肝移植手术是治疗HCC的主要方法之一，术后复发风险与肿瘤的数量、大小等因素（如AFP水平或血管侵犯）相关，文献报道复发率约为8％~40％不等。研究显示，肝移植术后局限移植肝内复发仅占27%，余多为肝外转移（55%），因此，大部分患者失去了局部手术切除、射频消融、经动脉化疗栓塞术（TACE）等肝脏局部治疗的机会，而多以全身药物治疗为主。

自2007年多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）索拉非尼作为首个改善HCC患者总生存（OS）的全身治疗药物应用于临床，其已成为晚期HCC标准一线治疗方案，而RESORCE研究更是奠定了瑞戈非尼作为国内外多个指南推荐的标准二线治疗方案的地位，索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗方案也得到了诸多权威指南的一致推荐。在LT-HCC这一肝癌领域治疗难点，亦开展了索拉非尼和瑞戈非尼的治疗探索，当前较多的研究为单一病例的随访报告，2019年发表在《美国移植学杂志》（Am J Transplant）的一项多中心回顾性研究显示，LT-HCC患者索拉非尼治疗失败后，瑞戈非尼的靶向治疗可取得良好疗效，中位OS达12.9个月（起始于瑞戈非尼治疗）和38.4个月（起始于索拉非尼治疗）。

免疫治疗方面，国内外已有应用免疫检查点抑制剂治疗LT-HCC的病例报道，多数患者会诱发急性排斥反应并导致移植物失去功能。鉴于这一不良反应，免疫治疗在肝移植领域的应用十分谨慎，临床上较少将其应用于LT-HCC患者。

- TKI联合治疗—— -星星之火是否可以燎原

肝癌是异质性最强的肿瘤之一，发生机制涉及多个信号传导通路的异常，而LT-HCC的发生机制更为复杂，因此其治疗面临着诸多挑战。如前文所述，已有研究证明了以索拉非尼、瑞戈非尼为代表的TKI在LT-HCC患者治疗中的作用。作为新型多靶点TKI，瑞戈非尼可利用多重机制调节肿瘤免疫，一方面，瑞戈非尼可通过血管表皮生长因子受体（VEGFR）1-3抑制肿瘤血管生成和生长，促进肿瘤血管恢复正常，增加T细胞应答的高效启动和活化，解除调节性T细胞（Treg）的免疫抑制作用，并重组典型的免疫抑制肿瘤微环境。另一方面，瑞戈非尼可抑制集落刺激因子-1受体（CSF-1R），后者参与了巨噬细胞募集并分化为M2巨噬细胞/肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的过程。基于瑞戈非尼良好的抗肿瘤效用和潜在的协同治疗机制，HCC领域已开展了多项瑞戈非尼联合治疗模式的探索。

本届ASCO年会报道的这项针对难治性LT-HCC患者的MiHRCO研究，探讨了瑞戈非尼联合milciclib治疗的疗效和安全性。尽管此次报道仅为7例患者的分析，但在治疗的第一个月，患者的平均AFP水平下降了20％，经过更长时间的治疗，2例患者的AFP水平降低了50％，所有继续治疗的患者均减轻了临床症状，且疾病稳定。这一结果为LT-HCC患者的治疗带来了新的曙光。随着肝移植适应证的扩大，亟须探索更多LT-HCC治疗选择，未来，可开展大样本随机对照临床研究验证这一联合治疗模式的有效性，改善这部分患者的预后。