200
评论
查看更多
密码过期或已经不安全，请修改密码
修改密码
壹生身份认证协议书
同意
拒绝
同意
拒绝
同意
不同意并跳过
局部晚期宫颈癌在2018版国际妇产科联盟（FIGO）指南中定义为ⅠB3～ⅣA期，标准治疗首选同步放化疗，该治疗方案已多年没有改变，但接受同步放化疗的患者仍有30%～40%在5年内复发或进展。
如何进一步提高局部晚期宫颈癌治疗效果，极具临床价值。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）改善了PD-L1阳性转移性或复发性宫颈癌患者的预后，ICI联合同步放化疗能否为局部晚期宫颈癌患者提供“1+1＞2”的疗效成为临床研究探索的热点。
近日，《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncology）刊发了一项国际多中心Ⅲ期临床研究——CALLA研究的最新结果。作为全球第一项探索免疫检查点抑制剂治疗局部晚期宫颈癌的Ⅲ期临床研究，CALLA研究从开展以来便备受关注，2022年其主要结果初次公布，一度引起妇瘤界对ICI联合同步放化疗的质疑。而2023ESMO年会中同类研究KEYNOTE-A18研究首次中期结果的公布则再次为大家对ICI在局部晚期宫颈癌中的应用增添了信心。那么，本次CALLA研究全文刊发，将引发哪些思考？
本文特精粹CALLA研究主要内容，并邀请主要研究者之一——复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授为大家解读研究背后的深度思考。
专家简介
吴小华 教授
复旦大学附属肿瘤医院主任医师、博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任、妇科肿瘤多学科综合治疗团队首席专家
中国抗癌协会卵巢癌专委会主任委员
中国初级卫生保健基金会妇科专委会主任委员
上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会前任主委
中国抗癌协会常务理事
上海市抗癌协会常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
IGCS国际委员会委员、亚太理事提名人
SGO教育委员会委员、执行委员
西北大学Feinberg医学院妇产科系客座教授
NCCN国际审阅专家；Int. J. Gynecol Cancer, Cancer Medicine, J. Gynecol Cancer, 中华妇产科学，中华临床解剖学等杂志编委
CALLA研究旨在探索放化疗同步或之后添加度伐利尤单抗（一种PD-L1抗体）治疗局部晚期宫颈癌患者的获益情况。
研究对象来自15个国家的105个中心，均为18岁以上、既往未经治疗的局部晚期宫颈癌（腺癌、鳞状或腺鳞癌；FIGO2009 ⅠB2~ⅡB期淋巴结阳性，Ⅲ期以上任何淋巴结状态）、且WHO或ECOG状态评分0或1分的患者。受试者通过区块大小为4的交互式网络应答系统1：1随机分配，在放化疗同步和之后分别添加度伐利尤单抗（1500 mg，每4周一次静脉注射）或安慰剂治疗，共24个周期。主要研究终点为无进展生存（PFS）期，关键的次要研究终点为总生存（OS）期。
度伐利尤单抗联合放化疗在局部晚期宫颈癌患者中耐受性良好，但在未经生物标志物选择的全人群中，并没有显示出PFS期的显著获益。
2019年2月15日至2020年12月10日，共计770例女性患者进行随机分配[385例至度伐利尤单抗组，385例至安慰剂组；中位年龄49岁（IQR 41~57）]。中位随访时间分别为度伐利尤单抗组18.5个月（IQR 13.2~21.5），安慰剂组18.4个月（IQR 13.2~23.7）。数据截止时，两组（HR 0.84；95%CI 0.65~1.08；P=0.17）均未达到PFS期（95%CI 未达到-未达到）。12个月无PFS率度伐利尤单抗组为76.0%（71.3~80.0%），安慰剂组73.3%（68.4%~77.5%）。
安全性方面，最常见的3~4级不良事件为贫血[度伐利尤单抗组76/385（20%）；安慰剂组56/384（15%）]和白细胞减少[39（10%）对比49（13%）]。度伐利尤单抗组106例（28%）患者、安慰剂组89例（23%）患者发生严重不良反应事件。度伐利尤单抗组发生5例治疗相关死亡（3例分别与放化疗相关尿路感染、失血性贫血和肺栓塞有关；1例仅与度伐利尤单抗相关内分泌紊乱有关；1例与放化疗和度伐利尤单抗所致脓毒症有关）。安慰剂组发生1例治疗相关死亡事件（放化疗相关肺炎）。
研究者随后开展了事后分析，结果显示，在肿瘤PD-L1高表达（TAP≥20%）的患者中，与对照组相比，度伐利尤单抗联合同步放化疗的PFS获益显著，值得进一步探索。
CALLA研究并没有达到预期终点，可能的原因是什么？
CALLA研究是首个公布的免疫治疗在局部晚期宫颈癌的Ⅲ期临床研究，研究对比了同步放化疗联合度伐利尤单抗并维持至2年对比同步放化疗联合安慰剂的疗效。虽然目前两组中位PFS期尚未达到，但从已公布的两组12个月的PFS率（76.0%对73.3%）来看，局部晚期宫颈癌同步放化疗联合度伐利尤单抗并未观察到获益。
这项研究虽然并没有达到预期终点，但也值得进一步思考其潜在的原因。
首先，度伐利尤单抗是一款人源化的PD-L1单克隆抗体，是否靶向T细胞表面的PD-1抗体较靶向肿瘤细胞表面的PD-L1抗体更能直接地调节免疫系统从而更好地达到治疗肿瘤的目的？另外，放疗过程中射线可能导致循环中的免疫细胞（如淋巴细胞）减少，抑制了全身免疫反应，导致同步使用免疫抑制剂可能效果较差。
其次，CALLA研究纳入较多早期的患者（IB2-IIB期）；此类患者本身接受同步放化疗的效果就较好，试验组与对照组的生存数据比较可能难以拉开差距，可能导致两组之间的PFS达不到统计学差异。
另外，CALLA研究方案中对于放疗剂量的规定较同类研究可能更为保守，而临床上放疗对肿瘤达到杀伤剂量（根治剂量）对肿瘤局控及患者预后有至关重要的作用，免疫治疗不同于化疗，可能并不能通过单药达到肿瘤满意控制的效果，因此，在肿瘤杀伤剂量不充分的情况下叠加免疫治疗可能并不能充分发挥免疫治疗的积极、长拖尾作用。
同类研究KEYNOTE-A18结果提示免疫联合同步放化疗有望为局晚期宫颈癌患者提供“1+1＞2”的协同效果，相似研究的不同结果给我们以哪些思考？
目前KEYNOTE-A18研究还在随访中，公布的初步结果显示帕博利珠单抗联合同步放化疗较安慰剂组降低了30%的疾病进展风险，降低了27%的死亡风险，虽然研究还未完成，但是两组生存曲线已经拉开，这项研究给免疫检查点抑制剂在局部晚期宫颈癌增加了信心。
但是目前该研究初步结果也值得挖掘，该研究中的次要研究终点客观缓解率在试验组和对照组分别为79.3% 和75.9%，与既往同类研究相比存在一定差异（EMBRACE-I研究中Ⅲ-ⅣA期宫颈长期局部控制率已达约90%），这可能与研究受试者中Ⅲ~ⅣA期的患者比例较高（55.6%~57.3%）有关。但从KEYNOTE-A18试验获益的Ⅲ-ⅣA期人群却是临床上肿瘤局部更差的人群，可能提示免疫治疗用于宫颈局控没把握的患者的潜在可能。
虽然KEYNOTE-A18试验中入组的患者包括局部高危晚期宫颈癌（ⅠB2~ⅡB伴淋巴结转移，Ⅲ~ⅣA期），但是所有入组的患者总OS期有获益趋势但尚未发现统计学差异。
从目前公布的数据足以让我们对PD-1抑制剂在局部晚期宫颈癌的疗效增加信心，特别是高危人群（淋巴结阳性、Ⅲ~ⅣA期）患者获益明显。更详细的结果或者亚组分析的结果，还有待于在更长随访时间下结果的公布。
CALLA研究在事后分析中发现，PD-L1 TAP≥20%的高危局部晚期宫颈癌患者更可能从度伐利尤单抗联合治疗中获益，这对后续研究有什么价值？
CALLA研究没有达到试验终点，也不能否认同步放化疗增加免疫治疗以后不会获益。
在CALLA研究PD-L1 TAP（肿瘤区域阳性评分）≥20%亚组中，试验组较安慰剂组降低了38%的疾病进展风险，考虑在局部晚期的患者中，PD-L1高表达的患者可能是免疫抑制剂的潜在优势人群，从而可能是这种联合治疗模式的优势获益人群，值得进一步探索。
所以，CALLA研究并不能完全否定免疫+同步放化疗对局晚期宫颈癌患者的益处，相反，它支持了在某些特定人群中，免疫+同步放化疗是更加获益的。
CALLA研究历经一路坎坷，终于拨云见日、初见曙光，这将对今后类似研究的开展产生什么影响？
虽然CALLA研究中PD-L1抑制剂并没有显示出临床优势，但即便KEYNOTE-A18试验的阳性结果也并不能直接得出免疫治疗联合同步放化疗提高局部晚期宫颈癌疗效的结论。
其实，CALLA研究与KEYNOTE-A18试验并不矛盾，反而是相辅相成的。因为它们是不同的药物、不同的试验设计，所以其适用人群可能会不同；但它们都证明了同一个结论：在局部晚期宫颈癌中，免疫+同步放化疗是可行的，只是我们需要选择出合适的人群进行相应的药物管理。
审阅 | 复旦大学附属肿瘤医院 吴小华
查看更多
中国医学论坛报
壹生
今日肿瘤
今日循环
今日糖尿病
今日口腔
全科周刊
脱贫地区农副产品网络销售平台
京公网安备 11010202008182号
| 互联网新闻信息服务许可证编号：10120190017