作者：东部战区总医院  国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所  安玉 吴燕 刘志红

病例摘要

• 主诉及现病史

患者男性，63岁，因“直肠癌术后5年余，尿检异常1年余”入院。

患者2010年11月因大便带血发现直肠腺癌，行手术切除，术后采用卡培他滨化疗，2012年6月停止化疗。

2013年4月复查发现肝脏占位，行肝部分切除术，术后病理诊断为肝转移性肿瘤，采用贝伐珠单抗（每次500 mg，3周1疗程）联合卡培他滨化疗（共约50个疗程），定期监测肿瘤标志物、消化道超声、胸腹部CT平扫未见明显异常。

2015年初发现尿蛋白+。后多次复查尿蛋白均+~2+，肾功能正常。

2016年1月初出现双下肢浮肿。2016年2月初因头晕测血压高，最高达180/100 mmHg，服用非洛地平，血压控制于150/90 mmHg左右。进一步查尿蛋白定量 3.83～6.18 g/24 h，血肌酐 93.0 μmol/L，心脏超声示：室间隔厚度 11 mm，左心室射血分数（LVEF）62%，消化系统超声示：肝回声增粗，肝囊肿，胆囊壁欠光滑。2016年3月1日于当地医院行肾活检示免疫荧光IgM2+、C4+、C1q沿毛细血管袢块状沉积，光镜下可见33.3%肾小球球性硬化，伴重度系膜增生，呈分叶状，毛细血管腔内见较多PAS淡染物沉积，肾小管间质轻度慢性病变，动脉未见显著病变，诊断“异常蛋白沉积相关肾病”，继续氨氯地平降压及规律化疗（最后1次为4月7日）。

病程中无皮疹、关节痛、发热等肾外表现，精神、食欲、睡眠如常，无明显消瘦，目前大便正常。

• 既往史及家族史
  

2011年，患者因心前区不适行冠脉造影检查，发现冠状动脉狭窄，行冠状动脉支架置入术。余无特殊。

其父亲有高血压病史，因“脑卒中”去世。余家族史无特殊。

• 体格检查

患者身高 168 cm，体重 61 kg，血压 141/82 mmHg；神志清，精神可，心肺查体无特殊；腹软，可见陈旧性手术疤痕，无压痛、反跳痛，移动性浊音阴性；双下肢轻度浮肿。

• 实验室检查

尿液  尿蛋白 1.91～1.42 g/24 h，尿沉渣红细胞 217.8/μl、多形型，尿白细胞 22.7/μl，管型 阴性；C3 6.0 mg/L，α2巨球蛋白 4.0 mg/L，N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG） 39.2 U/g·Cr，视黄醇结合蛋白（RBP） 1.8 mg/L，溶菌酶 ＜0.5 mg/L，禁饮13 h尿渗量  601 mOsm/kg·H2O。

血液  血红蛋白 10.6 g/dl，白细胞 5.2×109/L，血小板计数 146×109/L；丙氨酸氨基转移酶15 U/L，天冬氨酸氨基转移酶 21 U/L，白蛋白 31.7 g/L，球蛋白 17.1 g/L，血清尿素氮 50.93 mmol/L，肌酐 114.92 μmol/L，尿酸 467 μmol/L，电解质正常，空腹血糖 5.11 mmol/L，胆固醇 6.19 mmol/L，甘油三酯 1.6 mmol/L ，载脂蛋白AI 0.99 g/L，载脂蛋白E 3.8 mg/L，载脂蛋白B 1.39 g/L，脂蛋白（a）328 mg/L。

免疫学  IgG 4.17 g/L、IgA 2.17 g/L、IgM 0.923 g/L、IgE ＜20 IU/ml、类风湿因子（RF）＜20 IU/ml； 抗核抗体（ANA）、抗dsDNA阴性，补体C3 1.12 g/L，补体C4 0.259 g/L；抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体谱、抗磷脂酶A2受体抗体阴性。免疫球蛋白冷沉淀：51.46 mg/L（正常）。血清游离轻链（FLC）：FLC-κ 23.65 mg/L、FLC-λ  12.39 mg/L、κ/λ 1.91，免疫固定电泳图谱未见异常。

其他 肾脏超声：左肾115× 47×57 mm3，右肾107×51×53 mm3，肾皮质厚度不清，皮质回声增强，双肾轮廓规则，包膜连续完整，双肾内未见肾盂肾盏扩张。

胸片：① 右上肺陈旧性结核；② 主动脉硬化。

心电图大致正常。 

• 肾活检病理

光镜   37个肾小球中7个球性废弃，4个节段硬化，余正切肾小球体积增大、分叶状，系膜区中～重度增宽，见系膜溶解和结节形成，毛细血管袢开放尚可，较多外周袢融合、瘤样扩张，见PAS阳性或弱阳性的栓子（图1），个别球袢皱缩，囊腔相对扩张，囊壁节段增厚分层。PASM-Masson：肾小球内皮下大量、系膜区节段、上皮侧偶见嗜复红物沉积，较多外周袢分层。肾小管间质急性病变中度，合并慢性病变轻度，间质较多单个核细胞浸润，间质纤维化＋～＋＋。小动脉节段和全层透明变性，小叶间动脉弹力层增厚分层。

免疫荧光  IgA++、IgM++，弥漫分布，呈颗粒状沉积于系膜区和血管袢，且以血管袢为主（图2）。IgG、C3袢腔内容物阳性。C1q阴性。石蜡切片纤维蛋白（Fibrin）：袢腔内容物阳性。荧光染色袢腔内容物IgG1、IgG2、IgG3、IgG4均阳性。κ 游离轻链+、λ游离轻链++，弥漫分布，呈颗粒状沉积于系膜区及血管袢，以血管袢为主。

电镜  肾小球系膜区显著增宽，系膜区较多高密度电子致密物沉积。肾小球毛细血管袢开放尚好，肾小球基膜厚580～930 nm，较多毛细血管袢内皮细胞增殖，多处毛细血管袢内皮下疏松、区域增宽，基膜厚达3960～4970 nm，增宽的内皮下见高密度电子致密物沉积（图3），部分电子致密物成筛网状，高倍镜下见少量微管状结构，直径约10～15 nm，内皮下亦见脂质空泡分布，上皮侧偶见高密度电子致密物沉积。肾小球足细胞足突融合30%～40%，节段足突剥离、基膜裸露。 

诊断与治疗

患者最后诊断为：① 贝伐珠单抗相关肾损害；② 直肠癌术后；③ 肝转移性肿瘤术后。

予停用贝伐珠单抗，经氯沙坦钾氢氯噻嗪片、非洛地平治疗血压正常，2个月后随访复查尿蛋白1~2 g/24 h，血白蛋白及血肌酐均恢复正常。

诊断分析

本例病例特点如下：① 老年男性，因直肠腺癌、肝转移性肿瘤先后行手术治疗，手术前无肾脏疾病史；② 肝转移性肿瘤术后行贝伐珠单抗联合卡培他滨化疗，化疗近2年后出现蛋白尿并逐渐增加，出现肾病范围蛋白尿、低蛋白血症，伴血压明显升高、肾功能轻度减退；③ 肾脏病理提示肾小球膜增生性病变（MPGN）伴明显内皮病变，系膜区、内皮下和上皮侧可见电子致密物沉积；④ 病程中无皮疹、关节疼痛等肾外表现，自身抗体阴性，补体正常。根据患者临床表现及肾脏病理改变，肾脏损害的病因需要考虑以下几种可能。 

• 冷球蛋白血症肾损害

可表现为内皮下大小不一、PAS强阳性的沉积物，袢腔内常见由冷球蛋白组成的栓子。冷球蛋白形成的免疫复合物沉积在肾脏和血管壁，损伤内皮细胞，常见于感染性疾病、自身免疫性疾病或淋巴增生性疾病等。

本例患者光镜下肾脏损害表现为肾小球系膜弥漫增生呈分叶状改变，袢腔内见较多PAS阳性或弱阳性的栓子，但患者无皮肤紫癜、关节炎、雷诺现象等肾外受累的表现，冷球蛋白水平正常，无低补体血症，故不支持。

• 肿瘤相关肾小球疾病

多种实体瘤和血液系统肿瘤都可通过直接侵犯或转移、瘤负荷增加、免疫介导等机制引起肾脏损害。其病理改变多样，与原发性肾小球疾病从组织形态学上难以鉴别，主要特征为发病时间与原发肿瘤存在相关性，当肿瘤根治或缓解时肾脏损害好转，肿瘤复发或恶化时肾损害再发或加剧。其中，直肠癌引起的肾小球疾病主要有膜性肾病、微小病变肾病、急进性肾小球肾炎等。

本例患者在直肠癌术后4年余、肝转移性肿瘤术后近2年出现蛋白尿且逐渐加重，监测肿瘤标志物及影像学检查均稳定，故不支持。

• 化疗药物相关肾损害

多种药物如丝裂霉素、抗血管内皮生长因子（VEGF）单抗、酪氨酸激酶抑制剂等均可引起肾小球足细胞和（或）内皮细胞损伤，产生蛋白尿。

本例患者所使用的化疗药物为贝伐珠单抗和卡培他滨，其中贝伐珠单抗是一种针对VEGF配体的单克隆抗体，也是最常引起肾小球损伤的化疗药物之一。肾损害可表现为蛋白尿、高血压、急性肾损伤，病理改变多为血栓性微血管病（TMA）或MPGN样病变，伴或不伴免疫复合物沉积。本例患者使用贝伐珠单抗化疗近2年后出现蛋白尿并随化疗疗程逐渐增加，伴血压明显升高、肾功能减退，肾脏病理提示MPGN伴明显内皮病变，系膜区、内皮下和上皮侧可见电子致密物沉积，排除肿瘤、冷球蛋白血症及其他原因所致MPGN，符合贝伐珠单抗相关肾损害特点。

讨论

抗VEGF药物是一类抑制肿瘤血管生成的药物，广泛应用于晚期结直肠癌、肺癌、乳腺癌等，又分为针对VEGF配体的大分子单抗（例如贝伐珠单抗）或可溶性受体，以及针对下游信号传导途径的小分子酪氨酸激酶抑制剂，例如舒尼替尼、索拉非尼等。

肾损害为此类药物常见的不良反应，多表现为无症状性蛋白尿，少数出现大量蛋白尿甚至肾病综合征。

• 抗VEGF药物肾损害的临床病理特征 

临床研究显示，抗VEGF药物治疗过程中发生蛋白尿的比例为18.7%，其中大量蛋白尿和（或）肾病综合征的发生率为2.4%。使用小剂量贝伐珠单抗（＜10 mg/kg）蛋白尿的发生率达21%~41%，使用较大剂量（≥10 mg/kg）时蛋白尿的发生率则高达22%~63%。贝伐珠单抗治疗过程中高血压的发生率约为23.6%。使用抗VEGF药物治疗后出现蛋白尿的时间不等，短至1周，长达数年者均有报告（范围0.25~30个月）。用药剂量和疗程、原发肿瘤类型、合并使用其他肾毒性药物以及肾脏基础疾病等可能影响此类药物发生肾损害的风险，停药后可减轻或逆转。

尽管此类药物导致肾损害的发生率高，但患者行肾活检的比例较低，且多为个案报告。目前报告的贝伐珠单抗相关肾损害病理改变多为局限于肾脏的TMA，可表现为MPGN样病变，也有个案报告为冷球蛋白血症肾损害、免疫复合物介导的增生性肾小球肾炎、微小病变肾病（MCD）、新月体肾炎、间质性肾炎等，而酪氨酸激酶抑制剂引起的肾损害则多表现为MCD或塌陷型局灶节段性肾小球硬化（FSGS）。一项大样本量的单中心研究结果显示，100例使用此类药物后出现肾损害并行肾活检的患者中，73例表现为TMA，其中61例为贝伐珠单抗引起。另有21例表现为MCD或塌陷型FSGS，其中1例为贝伐珠单抗引起，其余20例均为酪氨酸激酶抑制剂引起。此外，尚有2例病理表现为膜性肾病，2例表现为IgA肾病，各有1例表现为抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阴性的寡免疫复合物性新月体肾炎和糖尿病肾病。

此外，本例患者除MPGN样病变伴内皮细胞损伤外，肾小球系膜区尚可见IgA沉积，是否合并IgA肾病？龙科内（Roncone）等曾报告1例因肾癌行左肾切除术的患者，采用贝伐珠单抗化疗后出现蛋白尿、血肌酐升高，肾活检提示TMA样病变，免疫荧光IgA弥漫沉积于系膜区和毛细血管袢，而对化疗前切除的左肾进行染色则显示，未被癌细胞浸润的肾组织结构基本正常，免疫荧光IgA阴性。亚哈达（Yahata）等报告1例直肠癌术后采用贝伐珠单抗治疗的患者，化疗后出现尿潜血阳性和蛋白尿，停药后仍有大量蛋白尿，行肾活检提示TMA，免疫荧光IgA+++沉积于系膜区和毛细血管袢，电镜下见系膜区和内皮下电子致密物沉积。该患者停用贝伐珠单抗9个月后尿蛋白转阴，但尿潜血持续阳性，重复肾活检提示肾小球病变明显减轻，IgA强度减弱（+），电子致密物沉积减少。总结既往文献显示，12例使用贝伐珠单抗后肾活检表现为TMA的患者，5例伴有IgA沉积，1例伴有IgM沉积。

关于抗VEGF药物引起肾脏免疫复合物沉积的机制，目前并不明确。已知贝伐珠单抗是一种重组人源化IgG1亚型的单克隆抗体，而上述病例均未见明显IgG沉积，因而可排除贝伐珠单抗-VEGF免疫复合物。由于部分患者同时伴有血清IgA水平升高，有学者推测这种IgA沉积可能与贝伐珠单抗影响胃肠道黏膜通透性，导致IgA产生增加有关。此外，本例患者曾因肿瘤转移行肝脏部分切除，也可能与由此导致的IgA清除减少有关。

• 抗VEGF药物肾损害的机制

研究表明，此类药物引起的肾损害主要与局部VEGF水平下降有关。足细胞是肾小球内VEGF的主要来源，其与内皮细胞表面的VEGF受体之间的跨膜信号传导在维持肾小球滤过膜的结构和功能的完整性方面起着重要作用。将动物足细胞VEGF进行药物处理或基因敲除后，VEGF表达下降50%，可导致肾小球内皮细胞损伤，下降至25%时出现系膜溶解、微血管瘤形成，严重时出现TMA。经贝伐珠单抗治疗的患者，TMA样改变多局限于肾脏，很少引起其他部位微血管病变，且循环中的VEGF不受足细胞VEGF基因敲除的影响，系统性给予VEGF并不能减轻处理后的大鼠肾损伤，均表明此类药物对肾脏的影响与靶向阻断局部VEGF的作用有关。此外，阻断VEGF后肾脏修复功能受损及高血压的进展也可能加重了蛋白尿及肾小球硬化风险。

抗VEGF药物所致高血压则可能与药物对全身血管的影响有关。阻断VEGF可降低血管内皮细胞的更新能力，促进细胞凋亡，同时引起一氧化氮、前列环素等血管扩张因子分泌下降，导致外周血管阻力增加而引起血压升高。

• 抗VEGF药物合并肾损害的治疗及预后

用药前应仔细询问患者病史并完善尿液及肾功能检查，若既往已有慢性肾脏病史，应权衡利弊。在用药过程中须监测血压及尿检，若血压升高，首选血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ACEI/ARB）类药物。若蛋白尿＜2 g/24 h可继续原方案化疗，蛋白尿≥2 g/24 h应暂停用药，出现肾病综合征则应永久停药。

据伊泽丁（Izzedine）等报告，合并肾损害的患者平均需要使用3种降压药物，且只有停药并结合降压治疗才能使血压控制良好。经过平均1年的随访观察，44%患者均因肿瘤进展死亡，1例更换抗VEGF药物种类后蛋白尿缓解，肾功能稳定，3例继续使用贝伐珠单抗治疗者出现全身TMA表现。但也有使用贝伐珠单抗治疗后进展至终末期肾病需要透析治疗的个案报告。由于大部分患者在肾功能出现明显恶化前死于肿瘤进展，因而此类药物对肾功能的远期影响尚难以判断。本例患者现已停用贝伐珠单抗2个月，经ARB治疗血压正常，复查尿蛋白1~2 g/24 h，血肌酐恢复正常。

需要指出的是，肿瘤与肾脏之间本身存在千丝万缕的联系。免疫抑制剂例如细胞毒药物等可使发生肿瘤的风险增加，而恶性肿瘤也可导致多种肾小球和肾间质、血管病变。化疗过程中出现肾脏损害时，切忌武断认为与化疗药物相关，仍应密切监测有无肿瘤复发，排除肿瘤相关肾小球疾病，以免延误治疗时机。

本文来自中国医学论坛报“东部战区总医院肾病病例专版”，如需转载，请联系授权。