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近年来，随着抗体偶联药物（ADC）的快速发展，HER2阳性（过表达）乳腺癌治疗格局持续革新。维迪西妥单抗作为我国首个自主研发上市的ADC，已在多癌种治疗中展现突破性潜力。
本期，郑州大学第一附属医院王楠教授为我们分享一例复杂HER2过表达型乳腺癌病例。患者36岁确诊为ⅢC期乳腺癌，伴腋窝及锁骨上淋巴结转移，新辅助治疗后仍存在残留病灶，术后更进展为脑转移。通过创新采用“维迪西妥单抗联合安罗替尼”方案，同步卵巢功能保护策略，实现颅内病灶快速退缩，影像学评估显示总疗效评价为部分缓解（PR），大部分病灶完全缓解（CR），为晚期HER2阳性乳腺癌治疗提供了新思路。同时，郑州大学第一附属医院郭广成教授将深入剖析该病例的诊疗亮点，探讨ADC在乳腺癌中的临床应用价值。
王楠 医师
郑州大学第一附属医院乳腺外二科
副主任医师 医学博士
河南省抗癌协会乳腺癌分会青年委员
河南省健康科技学会乳腺专业委员会第一届委员
河南省人工智能与机器人医用学会乳腺外科专业委员会第一届委员
郑州大学第一附属医院青年工作委员会第一届委员
Frontiers in Oncology专题主编（Case Reports in Breast Cancer: 2022）
Frontiers in Oncology评审编辑(Oncology Reviews: Original Research）
Frontiers in Immunology客座编辑
主持河南省科技攻关联合共建项目1项、河南省科技攻关省部共建青年项目1项、河南省高等学校重点科研项目1项及河南省自然科学基金青年项目1项
以第一作者发表SCI文章8篇，核心期刊文章4篇
获批发明型专利2项，获河南省科学技术成果奖3次
基本情况
基本信息：女性，36岁。
初次就诊时间：2024-03-21。
主诉：发现左乳肿块3天。
现病史：
3天前患者自我检查发现左乳肿块，约“鸡蛋”大小，位于左乳上方，边界欠清，活动度欠佳，无局部红肿、发热、疼痛等特殊不适。1天前至外院查彩超示：①左乳低回声结节BI-RADS 4b类；②左腋窝肿大淋巴结。为进一步诊治，收住入院。
发病以来，精神好，食欲差，睡眠正常，大小便正常，体重无减轻。
既往史：4年前曾行“宫腔镜治疗”及“人工授精术”；2年余前行“剖宫产术”，余无特殊。
月经生育史：初潮12岁，每次持续3天/周期30天；末次月经时间2024-01-10。月经周期不规则，月经量少，颜色正常。无血块、无痛经；无流产及引产史，剖宫产1子。
婚姻史：适龄结婚，爱人体健，夫妻感情可。
家族史及个人史：无特殊。
体格检查：双乳基本对称，双乳头居同一水平线，无内陷及湿疹样变。左乳皮肤水肿，于左乳12点位置，距乳头2cm处可及一肿物，约5cm×4cm大小，质韧偏硬，活动度差，边界欠清，无压痛。左腋窝可触及约3cm×3cm大小融合淋巴结，左锁骨上可触及约1cm×1cm大小肿大淋巴结，均质硬，活动度差，边界欠清，无压痛。右乳内未及明显肿块。右腋下及锁骨上下未触及肿大淋巴结。
辅助检查
乳房MRI：①左乳内多发异常信号,考虑BI-RADS 5类,请结合临床及病理；②左侧腋窝多发肿大淋巴结,考虑转移；③双侧乳腺增生。
胸部CT：左乳上方局部腺体密度增厚，请结合专科检查；左腋窝及左侧胸廓内动脉旁肿大淋巴结；左肺下叶微小结节，建议动态观察。
乳房彩超：①左乳非肿块型实性占位性病变，范围约57mm×45mm×19mm（BI-RADS分类：4c类，考虑MT可能性大）；②左侧腋窝多发异常肿大淋巴结，较大者约48mm×23mm（考虑转移）；③左侧颈部Ⅴ区（锁骨上）两枚异常肿大淋巴结，较大者约8mm×7.2mm（考虑转移）。
PET-CT：①左侧乳腺多个软组织结节代谢活跃，左侧胸壁肌间及左侧腋窝多发肿大淋巴结代谢活跃，符合乳腺癌伴淋巴结转移表现；所见中央及外周骨髓代谢活跃，考虑反应性改变。②口咽双侧扁桃体代谢活跃，考虑炎性或生理性摄取；双侧筛窦及双侧上颌窦炎；双侧下鼻甲肥大；双颈部淋巴结代谢活跃，考虑炎性淋巴结。③双肺下叶少许炎症；右前胸壁皮下静脉港置入术后改变。④肝脏小囊肿。⑤肠管节段性代谢活跃，左侧附件区代谢活跃灶，考虑生理性摄取；盆腔少量积液。
穿刺活检病理：①(左乳肿块穿刺活检)浸润性癌，非特殊型，组织学分级：Ⅲ级。免疫组化AE1/AE3(+)，CK5/6（-），P63（-），ER（约20%弱-中+），PR（约40%中-强+），Her-2（4B5）（3+），AR（约90%中-强+），E-cad（膜+），P120（膜+），GATA-3(+)，TRPS1(+)，Ki-67（约70%+)。肿瘤细胞PDL-1表达占比：0%。②(左腋窝淋巴结穿刺活检)乳腺癌浸润/转移。免疫组化：AE1/AE3(+)，CK7(+)，GATA-3(+)，TRPS1(+)，ER（40%中等+)，PR（80%中等+)，Ki-67（60%+)，Her-2（4B5）（3+）。③（左锁骨上淋巴结TCT）镜下查见癌细胞。④基因检测示BRCA1基因体系突变。
初步诊断
1. 左乳浸润性癌（pT3N3cM0 ⅢC期，HR阳性、HER2过表达型）
2. 宫腔镜治疗术后
3. 剖宫产术后
4. 肝囊肿
诊疗经过：
新辅助治疗
新辅助治疗方案：“表柔比星+环磷酰胺+吡咯替尼”×4周期，续贯“曲妥珠单抗+吡咯替尼+卡铂+白蛋白紫杉醇”×4周期。治疗过程中予卵巢功能抑制剂（亮丙瑞林3.75mg 皮下注射 q4w）保护生育能力。
疗效评估：最佳疗效评价为部分缓解（PR）。
手术治疗
手术治疗：2024-09-23行“左乳癌改良根治术”。
术后病理：原发灶新辅助治疗后病理评估Miller-Payne分级系统：3级；残留病灶大小2.5×1.5×1.3cm，组织学Ⅱ级，未见明确脉管癌栓。ER(约60%中等+)，PR(约60%中等+)，Her-2(4B5)(3+)，Ki-67(30%+)。左腋窝淋巴结可见转移癌(11/16)；左腋尖淋巴结可见转移癌(3/3)。
发现患者脑转移
放疗：患者病理缓解未达理想状态，术后行局部放疗，同时申请入组“新辅助治疗后存在浸润癌残留的HER2阳性乳腺癌辅助治疗研究”。放疗期间进行临床研究入组筛选时，发现患者存在脑转移，肿瘤负荷大。
一线治疗
治疗方案：于放疗科行头部转移灶放疗，同期开始“维迪西妥单抗（2.0mg/kg 静脉滴注 q2w）+安罗替尼（12mg qd po 服药两周，停药1周）”方案治疗，治疗过程中继续予卵巢功能抑制剂（亮丙瑞林3.75mg 皮下注射 q4w）保护生育能力。截至2025-04-17，患者维迪西妥单抗已用药9个周期。
疗效评估：颅内病灶迅速缩小，总疗效评价为PR，大部分病灶呈影像学完全缓解状态（CR）。
MRI（2025-02-07）：右小脑半球病灶、右侧顶叶病灶明显缩小，左额叶病灶、左颞叶病灶影像学CR。
MRI（2025-04-17）：右小脑半球病灶明显缩小且强化减弱，右侧顶叶病灶、左额叶病灶、左颞叶病灶影像学CR。
不良反应：治疗过程中无明显恶心呕吐等消化道反应，偶出现骨髓抑制，短效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可以纠正。
郭广成 教授
郑州大学第一附属医院乳腺外科 副主任医师 医学博士
河南省医学会乳腺病学分会委员
河南省健康科技学会乳腺专业委员会常务委员
河南省中西医结合学会乳腺病分会常务委员
河南省医学会乳腺病学分会青年委员会委员
河南省抗癌协会肿瘤整形外科专业委员会委员
河南省预防医学会肿瘤预防和控制专业委员会委员
河南省抗癌协会癌症筛查与早诊早治专业委员会委员
乳腺癌的诊疗需以动态评估与精准决策为核心，尤其对于年轻、高肿瘤负荷且伴内脏转移的复杂病例，每一步治疗选择均需权衡疗效证据、耐药机制及患者个体化需求。本病例为36岁HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者，初诊时即表现为高肿瘤负荷（原发灶5cm×4cm，腋窝及锁骨上淋巴结转移，cT3N3M0 ⅢC期），且基因检测提示BRCA1体系突变。其诊疗历经新辅助治疗、手术、脑转移后的系统治疗，全程通过动态评估与多维证据整合制定决策，最终采用局部放疗联合维迪西妥单抗+安罗替尼方案实现颅内病灶缓解，为HER2阳性乳腺癌脑转移的个体化治疗提供了重要参考。
患者初诊时肿瘤分期晚、侵袭性强，且为年轻患者，心理压力大，治疗需兼顾快速缩瘤与远期生存。主诊团队依据指南、共识及临床研究证据，选择了"表柔比星+环磷酰胺+吡咯替尼"续贯"曲妥珠单抗+吡咯替尼+卡铂+白蛋白紫杉醇"的新辅助方案，并予亮丙瑞林保护卵巢功能。该决策基于以下考量：①年轻高危患者的大肿瘤负荷需保留蒽环类药物的强效抗肿瘤作用；②避免蒽环类药物与曲妥珠单抗的心脏毒性叠加；③ER和HER2通路存在crosstalk，曲妥珠单抗联合吡咯替尼可能具有更佳疗效；④BRCA1突变提示铂类敏感性。然而，患者完成既定新辅助治疗后的术后病理评估显示，原发灶缓解不足（Miller-Payne 3级，残留灶2.5cm，腋窝淋巴结转移11/16），残留病灶Ki-67达30%，提示肿瘤的耐药倾向与高侵袭性，为后续发现脑转移埋下伏笔。
患者在术后放疗期间发现多发性脑转移（累及右小脑半球、顶叶、额叶及颞叶），传统治疗面临挑战。主诊团队经综合评估后制定"局部放疗＋维迪西妥单抗＋安罗替尼＋亮丙瑞林”方案，决策依据包含以下三重核心考量：
第一，耐药机制导向的ADC优选策略
患者在治疗期间发生脑转移进展，这提示曲妥珠单抗与吡咯替尼原发耐药。新一代HER2靶向ADC阻断HER2信号通路、具有ADCC效应，载药释放后的细胞毒作用全面发挥肿瘤杀伤作用[1-2]。基础研究已经证明，ADC在克服曲妥珠单抗耐药和吡咯替尼耐药方面具有显著潜力[1-3]。因此，对于该患者，ADC作为后续治疗的优选方案。
第二，维迪西妥单抗的疗效与安全性优势
作为国产创新ADC，维迪西妥单抗的设计特点支撑优异临床表现：人源化IgG1抗体实现高亲和力结合与高效内吞；载药MMAE在肿瘤组织的暴露量达血清260倍，发挥精准细胞毒作用；可裂解连接子设计结合MMAE的高膜通透性，通过旁观者效应覆盖HER2异质性区域肿瘤[4-5]。
Ⅲ期RC48-C006研究证实，对于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性晚期乳腺癌伴肝转移患者，维迪西妥单抗单药的疗效获益显著优于拉帕替尼联合卡培他滨，中位PFS翻倍获益（9.9个月vs4.9个月），且安全性良好[6]。另一项真实世界研究也证实，维迪西妥单抗作为新一代靶向HER2 ADC，在HER2表达晚期乳腺癌患者中显示出有前景的抗肿瘤活性，脑转移患者也可获益，且毒性可控[7]。
大量临床试验中，维迪西妥单抗也表现出良好的安全性，主要不良反应如白细胞减少和周围神经毒性也都在可控范围，对于ADC药物常伴的FDA黑框警告如肝脏毒性、心脏毒性、间质性肺炎/肺病等, 维迪西妥单抗也未涉及或发生率非常低，是真正无需过多关注不良反应的ADC。
第三，联合治疗的协同增效机制
抗血管生成药物可促进肿瘤血管正常化，增强ADC向病灶的递送。一项回顾性研究显示，在曲妥珠单抗（97.01%）和吡咯替尼（100%）经治患者中，维迪西妥单抗联合方案的中位PFS达8.97个月，显著优于单药（4.99个月）[8]。安罗替尼作为多靶点TKI，通过抑制VEGFR2/PDGFR/FGFR等靶点发挥抗血管生成及直接抑瘤作用，回顾性数据亦支持其对脑转移的控瘤能力[9]。
以上考量在本例患者身上得到了有效验证。依从性方面，患者规律接受既定方案治疗，截至2025-04-17，维迪西妥单抗已用药9个周期；疗效方面，脑转移病灶缩瘤快速且显著，右小脑半球病灶明显缩小且强化减弱，右侧顶叶病灶、左额叶病灶、左颞叶病灶均已影像学CR；安全性方面，患者无明显恶心呕吐等消化道反应，偶出现轻度可控的骨髓抑制（经短效G-CSF纠正）。
综上所述，本例患者的治疗历程，既是ADC临床价值的生动体现，也为复杂HER2阳性乳腺癌提供了可复制的临床路径：乳腺外科、肿瘤内科、放疗科及影像科紧密协作，将年轻患者的生育需求和心理状态纳入决策考量，基于最前沿的循证证据与指南/共识建议，结合患者个体化情况，制定最合适的治疗方案，并进行规范的动态监测与评估。本病例的成功印证了“精准分型指导方案迭代、动态评估驱动决策优化”的诊疗理念，未来，随着多组学技术的深度应用与创新药物的序贯布局，乳腺癌诊疗将迈向更高效、更人性化的个体化医学新高度，为更多患者创造生存新曙光。
参考文献:
1. Sandra M Swain et al. Nat Rev Drug Discov. 2023 Feb;22(2): 101-126.
2. Schlam I et al. Cancers (Basel). 2022 Aug 18;14(16): 3996.
3. Park J, et al. Sci Rep. 2023 Dec 19;13(1):22648.
4. Jiang J, et al. Eur J Pharm Sci. 2016;93:274-286.
5. Li L, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020 Dec;24(24):12929-12937.
6. Jiayu Wang, et al. 2024 SABCS PS8-06.
7. Can Yang, et al. 2024 ASCO. Abstract e13011
8. Yiqun Li, et al. 2024 ASCO. Abstract e13022
9. Qian Y, et al. Front Oncol. 2022;12:1042451. Published 2022 Dec 9.
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