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作者:复旦大学附属华山医院心内科 谢坤 李勇
低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平是致动脉粥样硬化最确切的危险因素。20世纪90年代初,4S研究(Scandinavian Simvastatin Survival Study)就已经证实了在心绞痛或心肌梗死的患者中,辛伐他汀20 mg使总胆固醇下降25%,LDL-C下降35%,冠心病死亡更是下降了42%,总死亡率下降30%,由此拉开了他汀降低胆固醇治疗的序幕[1]。
到后他汀时代,IMPROVE IT研究、FOURIER研究、ODYSSEY OUTCOMES研究也先后证实了依折麦布、PCSK9i在他汀的基础上进一步降低LDL-C和心血管终点事件中的获益。IMPROVE IT研究纳入18144例急性冠脉综合征患者,发现辛伐他汀+依折麦布能使LDL-C进一步下降22%,心血管终点事件下降7%[2]。FOURIER研究纳入27564例冠心病经他汀治疗后LDL-C≥1.8 mmol/L的受试者,证实了在他汀的基础上加用依洛尤单抗,LDL-C从93 mg/dl下降至30 mg/dl,主要终点事件也显著下降15%,次要终点事件下降20%[3]。ODYSSEY OUTCOMES研究纳入18924例急性冠脉综合征且LDL-C≥1.8 mmol/L的受试者,在他汀治疗的基础上加用阿利西尤单抗,结果显示阿利西尤单抗能进一步使主要终点事件下降15%[4]。
然而PCSK9i因其价格和注射剂型使它在临床的应用受到一定限制,依折麦布目前是最常用的较温和的非他汀类降脂药,但其在他汀基础上进一步降低LDL-C的幅度为15%~25%。因此到目前为止,他汀治疗仍然是动脉粥样硬化防治的基石。但是临床上7%~29%使用他汀的患者会出现肌痛或肌损,以至于无法耐受长期他汀的治疗,使得这部分他汀不耐受的患者的治疗方案存在一定空缺。
Bempedoic Acid是一类新型的非他汀类降脂药,它能抑制肝脏胆固醇的合成,其靶点在HMG CoA还原酶上游水平的ATP柠檬酸裂解酶(ATP-citrate lyase,ACL)。Bempedoic Acid是前体药物,它只在肝脏而不在骨骼肌代谢为活性成分,因此它不会发生骨骼肌相关症状。
Ⅱ期临床研究证实Bempedoic Acid 180 mg单药降低LDL-C的幅度为30%,和依折麦布联用降低LDL-C的幅度为48%。Ⅲ期临床研究CLEAR-Tranquility、CLEAR-Serenity、CLEAR-Wisdom、CLEAR-Harmony研究先后证实了在他汀不耐受人群、小剂量他汀人群、家族性高胆固醇人群(HeFH)中降低LDL-C幅度为13.9%~28.5%。
因此在2020年,Bempedoic Acid已经获FDA批准上市。但是它的心血管终点事件的获益仍待证实。终于,在今年ACC会议上,CLEAR Outcome研究结果公布,这一结果同步发表在《新英格兰杂志》上,Bempedoic Acid的心血管终点事件获益如期揭晓,让我们来仔细分析。
CLEAR Outcome研究共纳入13970例无法接受或不愿意接受他汀治疗的ASCVD或ASCVD高危患者,随机分为Bempedoic Acid 180 mg组和安慰剂组,Bempedoic Acid组22.9%使用了小剂量他汀,11.5%使用了依折麦布,安慰剂组22.5%使用了小剂量他汀,11.6%使用了依折麦布,基线LDL-C水平为139 mg/dl。平均随访40.6个月,结果发现和安慰剂相比Bempedoic Acid降低LDL-C水平21.1%,主要终点事件显著下降13%(HR 0.87;95%CI 0.79~0.96,P=0.004),致死或非致死性心肌梗死显著下降23%(HR 0.77;95% CI 0.66~0.91,P=0.002),冠脉血运重建显著下降19%(HR 0.81;95% CI 0.72~0.92,P=0.001)。但是致死或非致死性脑梗、心血管死亡和全因死亡在两组间并无显著差异(图1)。
图1 CLEAR Outcome研究结果
安全性方面,Bempedoic Acid组痛风发生风险增加(3.1%vs2.1%)、胆石症发生风险增加(2.2%vs1.2%)、肝酶水平升高风险轻度增加(4.5%vs3.0%)、肾脏事件发生风险轻度增加(11.5%vs8.6%)。
与前期的降脂药物临床研究相比较,CLEAR Outcome研究结果并未显得非常突出。首先Bempedoic Acid在130 mg/dl的基线上降低LDL-C 21.1%,其降脂效果较温和,接近中等强度他汀;其次Bempedoic Acid虽然降低主要终点事件13%,但并未能降低心血管死亡和全因死亡;再次Bempedoic Acid除了减少肌损和肌病,仍然存在其他痛风、胆石症、轻度肝酶升高等副作用;另外CLEAR Outcome研究中大多数患者是并没有他汀治疗的背景,由此在他汀的基础上加用Bempedoic Acid的相关数据仍然是未知的。
因此目前尚不足以将Bempedoic Acid完全作为他汀类药物的替代治疗,而是在中低危他汀不耐受人群、中高危人群及HeFH人群足剂量他汀基础上为了进一步达标的联合治疗中,Bempedoic Acid可以作为众多非他汀治疗中的一个选择。
Bempedoic Acid是一类新型的非他汀类降脂药,作用于HMG CoA还原酶上游水平的ATP柠檬酸裂解酶,CLEAR Outcome研究证实了Bempedoic Acid能较温和地降低LDL-C,并能同时降低主要终点事件,且没有肌痛的副作用。Bempedoic Acid能单药使用或和他汀类、非他汀类联合使用,可作为他汀不耐受人群或他汀治疗后仍不达标的联合治疗的选择。
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李勇教授
现任复旦大学医学院内科学教授;复旦大学附属华山医院内科学(心血管病学)主任医师;复旦大学博士研究生导师;复旦大学附属华山医院心内科副主任,华山医院心血管研究室主任。
中国国家心血管病专家委员会委员、中国高血压联盟副主席、中华医学会心血管病分会高血压学组委员、中国医师协会高血压专业委员会常务委员、中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员、中国医师协会动脉粥样硬化工作委员会委员、中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员、上海医学会心血管病学会委员,高血压学组组长、Fellow,European Society of Cardiology (FESC,欧洲心脏病学会专家成员)。
谢坤教授
复旦大学附属华山医院心内科 副主任医师 博士
中国老年医学学会高血压分会委员
中国高血压联盟理事会理事
中国医药信息学理事会心力衰竭学术委员会委员
CVIA杂志中青年编委
先后在美国哈佛医学院和意大利锡耶纳大学医院研修
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